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癌症:生物进化的残酷代价

 

基因组不仅在数百万年的进化历程中,也在单个生物的生命周期内发生着深刻的变化。关于后者,最极端的例子就是世界第二大杀手——癌症。尽管癌症令人惧怕,但它为我们了解过去的进化历程打开了一扇引人入胜的窗。
今天的文章摘选自知名科学作家保罗·戴维斯的《生命与新物理学》(The Demon in the Machine )。上周三(12月18日),该书荣获2019年《物理世界》年度图书。
 
撰文 | 保罗·戴维斯(Paul Davies)
译者 | 王培
 
癌症:多细胞生物付出的残酷代价
 
基因组不仅在数百万年的进化历程中,也在单个生物的生命周期内发生着深刻的变化。关于后者,最极端的例子就是世界第二大杀手——癌症。尽管癌症令人惧怕,但它为我们了解过去的进化历程打开了一扇引人入胜的窗。
 
癌症没有严格的定义,相反,它的标志性特征大约有12个。人类的晚期癌症可能表现出它的全部特征,也可能只表现了部分特征。这些特征包括:急速上升的突变率,不受限制的细胞增殖,细胞凋亡(细胞程序性死亡)机制无效,免疫逃逸,血管生成(形成新的供血系统),新陈代谢的变化,以及转移(即癌细胞倾向于扩散至全身,侵入远离原发性肿瘤的器官),这是目前广为人知的医学难题。
 
在生物学领域,癌症是被研究得最多的课题。在过去50年间,有超过100万篇相关论文被刊发。因此,你也许会觉得惊讶,我们竟然还没有就癌症的定义、癌症产生的原因和癌症如何嵌入地球生命的故事达成共识。人们很少把癌症理解为一种生物学现象,而是把它视为一种无论如何也要消灭的疾病。世界上大部分的庞大科研资源都被用于摧毁癌症,然而,标准的癌症疗法——手术、辐射和化学毒素的混合——几十年来几乎未变。[1]除了少数几种癌症以外,癌症的存活率仅略有增加,或者完全没有起色。毕竟化疗往往是最后一搏,只能延长数周或数月而非数年的生命。我们不能把这一令人沮丧的事实归咎于缺乏科研经费。自尼克松就任美国总统并在1971年向癌症宣战以来,仅美国政府就在癌症研究方面花费了1000亿美元,而慈善机构和医药公司也投入了几十亿美元。
 
研究几乎没有进展,其原因有可能是科学家看待癌症问题的方式错了吗?关于癌症,存在着两种常见的误解,即癌症是一种“现代病”,而且主要危害人类。这些都不是真相。癌症或癌性现象能在几乎所有的哺乳动物、鸟类、爬行动物、昆虫甚至是植物身上找到。雅典娜·阿克提皮斯及其合作者的研究表明,癌症或癌性现象存在于所有多细胞生物中,包括真菌和珊瑚(见图1)。癌症实例甚至可以在低等动物水螅身上找到。
 
 
癌症在物种间的分布如此广泛,这一事实指出了它的古老进化起源。比如,人类和苍蝇的共同祖先可以追溯到6亿年前,而癌症易感生物的更广泛类别的收敛点则要追溯到10亿年前。这意味着癌症一直伴随着多细胞生物(后生动物),而且这是合情合理的。不言而喻,癌症是一种身体疾病,所以说单个细菌患有癌症毫无意义。但是,“身体”并非一直存在。在长达20亿年的时间里,地球生命只有单细胞生物一种;大约15亿年前,第一种多细胞生物出现,这个地质年代被称为元古代(Proterozoic,它在希腊语中的意思是“更早期的生命”)。[2]
 
生命从单细胞形态向多细胞形态的转换,势必带来生命逻辑的根本性改变。在单细胞生物的世界里,只有一种命令:复制,复制,复制!从这种意义上说,单细胞生物是永生的。然而,多细胞生物则完全不同。永生已被“外包”给专门的生殖细胞(比如,精子和卵子),它们的工作就是将生物的基因传递给后代。同时,作为这些生殖细胞的载体,多细胞生物的身体也与单细胞生物表现得完全不同,它们终将死亡。身体的细胞(体细胞)保留了它们过去永生状态的微弱回声,即有限的复制能力。比如,一个典型的皮肤细胞能分裂50~70次。
 
当一个体细胞到达使用期限时,[3]它要么休眠(一种所谓的衰老状态),要么自杀(细胞凋亡)。但这并不意味着器官的终结,因为同样类型的置换细胞将由干细胞制造出来。但最终置换过程也会耗尽,整个身体因此死亡,只留下种系后代(如果有)将基因遗产传递下去。
 
既然在短暂的爆发性复制后就会死亡,为什么任何一个“心智正常”的细胞还要参与到多细胞生物的生存中去呢?在伟大的进化生存游戏中,这种做法有可能获得什么优势?生物学领域中,总是存在着权衡。通过加入基因相似的细胞群,一个特定细胞将通过生殖细胞为大多数基因的传播做出贡献。如果作为整体的细胞群拥有单细胞不具备的生存功能,基因遗产的算法就会偏向于群体而非单细胞。当算法看似正确时,个体细胞和生物体之间就会达成协议。单细胞加入“集体项目”并死去,作为回报,生物体会承担起传播细胞的基因的责任。因此,多细胞生物中隐含着作为整体的生物与其细胞成员达成的“契约”,这份契约早在10亿年前的元古代就签订了。
 
多细胞生物是一个好创意,它是人类产生的基础;但它也有劣势。当个体加入群体共同努力时,就很容易出现欺骗行为。这是人类社会的常见现象,人们从有组织的政府那里获得诸如国防、安康和基础设施等生存福利,但也需要为此纳税。众所周知,总有人意图骗取福利而逃避纳税。这种现象存在于世界各地。为了解决这一问题,政府制定了重重规则(比如,澳大利亚的税法长达100 万词;在美国, 税收法规几乎复杂得超乎想象)。然后,政府和执法机构监督这些法规的实施。尽管进行了精心设计,但税收系统仍不完善,骗子和执法者之间展开了“军备竞赛”——互联网诈骗和身份盗窃是当下的主要例子。在多细胞生物体内也会上演类似的军备竞赛。为了让个体细胞遵守契约,就必须进行层层调控,并且由作为整体的生物来监督,从而阻吓骗子。因此,一个特定的体细胞(皮肤细胞、肝细胞、肺细胞,等等)通常只在规则允许的情况下才会发生分裂。当需要更多个这种类型的细胞时,细胞内部的“复制程序”会自行处理。但如果分裂不当,调节机制就会出面干预,阻止它分裂;如果该细胞抗命不遵,调节机制就会判处该细胞死刑——细胞凋亡。关于严格执法的案例之一发生在当一个细胞发现其处于错误的组织环境中时。比如,如果一个肝细胞偶然间被运送到或者有意被移植到肺部,那么这个细胞在肺部不会过得好。来自肺部组织的化学信号意识到,它们这里有一个闯入者(“它不是我们中的一员!”),并可能判处这个闯入者死刑。
 
在多细胞生物中,对一个细胞而言欺骗行为意味着什么呢?它意味着这个细胞默认采取单细胞生命的利己策略:复制,复制,复制。换句话说,就是不受控制的细胞增殖或癌症。简单来说,癌症是体细胞和生物体之间的古老契约被破坏了,每个细胞都回到了更原始的、自私的生存状态。
 
为什么执法行动会失败?原因有很多,其中显而易见的一个是, “警察”基因受到辐射或致癌化学物质的破坏。有一组可以抑制肿瘤的基因,其中最广为人知的是p53基因。如果p53遭到破坏,肿瘤就有可能不会受到抑制。另一个触发因子是免疫抑制。适应性免疫系统的职责包括癌症监测。如果该系统正常运行,就能发现初期的癌细胞,并在它们造成麻烦之前杀死(或者监禁和抑制)它们。但癌细胞可以用化学方式掩藏自己,从而躲避免疫监视。它们还能招募“侦察兵”(巨噬细胞),让这些“侦察兵”像被俘虏的间谍一样为它们效力,从而破坏免疫系统。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)会庇护肿瘤,并阻止免疫系统的攻击。
 
癌症的发生有两个必不可少的条件:一是正常细胞采取欺骗策略,二是生物体内的监管系统在某处失效。常规的解释是体细胞突变理论,根据该理论,因为衰老、辐射或者致癌化学物质导致细胞行为不端和耍无赖,基因损伤在体细胞中不断累积出现欺骗行为,开始自行其是。结果,赘生物——新细胞种群——会迅速发展出(这是正统理论的说法)我在前文中提到的显著特征,包括不受控制的细胞增殖,以及癌细胞扩散至全身和侵入远端器官的趋势。体细胞突变理论假定,在每个宿主中,仅通过某类快速的达尔文自然选择过程就能使相同的癌症特征从头再造,在此过程中最具适应性的(也是最凶险的)癌细胞会通过快速复制战胜其竞争对手,最终杀死宿主(和它们自己)。尽管地位牢固,但体细胞突变理论却几乎没有预测力,它的解释与基于个例编撰的“原来如此”的故事差不多。更严重的是,它不能解释突变何以在如此短的时间内(是的,再次强调这一点),赋予单一赘生物如此之多的提升其适应性的功能获得。不断增加的基因损伤和缺陷,使一个赘生物获得如此强大的新功能和如此之多的可预测特征,这似乎也是自相矛盾的。
 
追踪癌症的深层进化根源
 
在过去几年里,我和我的同事追溯了癌症在遥远过去的起源问题,并提出了一种有些许不同的解释。我们惊讶于一个事实,即癌症几乎从无新鲜事儿。相反,它只是盗用了宿主生物的既有功能,其中许多功能都是非常基本和古老的。比如,无限制增殖就是几十亿年来单细胞生命的基本特征。毕竟,生命的延续需要复制,而细胞可以在几十亿年间学习如何持续面对各种威胁和挑战。癌细胞转移是指通常固着的细胞变得可移动,离开肿瘤并扩散至全身的过程。这类似于胚胎发生的早期情况:未成熟细胞通常不会锚定在一个位置,而是以有序的模式大量出现在各个指定位置。循环的癌细胞倾向于侵入其他器官,这与免疫系统无法使伤口愈合几乎是同时发生的。这些肿瘤学家深谙的事实,加上癌症在不同阶段的可预测和高效的恶化方式,使得我们相信,癌症不是指受损细胞随机杀死正常细胞的情况,而是一种古老的、组织有序的对生存压力的有效响应。[4]至关重要的是,我们认为癌症的各种显著特征并不是随着赘生物的出现而独立进化来的(意味着这些特征是偶然出现的),而是被有意开启的,并且被系统性地用作赘生物的有序响应策略的一部分。
 
总之,我们关于癌症的观点是:它不是损伤的产物,而是对损伤性环境的系统响应——一种原始的细胞防御机制。癌症是细胞应对恶劣环境的一种方式。它可能被突变触发,但它的根本原因是对应急生存程序的一种古老深嵌式工具盒的自我激活。[5]这两种理论的关键区别可以用一个类比来阐述。对一个在操场上受到欺侮的孩子来说,他的生存策略就是逃跑。这种行为是自我驱动的,攻击者的推搡和拳头会触发受欺侮者的逃跑行为,但这不是让受欺侮者逃跑的根本原因——他不是被推跑的,而是自发跑掉的。再来看另一个类比。如果一台计算机遭到攻击(可能是由于软件损坏或受到机械打击),它就会启动安全模式(见图2)。这是一种默认程序,使计算机即便在受损的情况下仍能运行其核心功能。同样地,癌症也是一种默认状态, 受到威胁的细胞会运行其古老的核心功能,由此保存它的重要功能,其中增殖是最古老、最重要和最受保护的功能。触发癌症的威胁不一定是辐射或化学物质,也可能是由组织老化、低氧张力或各种机械压力,包括受伤(甚至是电子干扰)。有很多因素可以单独或共同导致细胞采取它内置的“癌症安全模式”。
 
 
尽管癌症缺省程序的元素非常古老,可追溯至生命的起源,但有些更精致的特征是在进化过程的后期出现的,尤其是在距今6亿~15亿年前的这段时间,那时原始的后生动物刚刚出现。在我们看来,癌症是一种返祖现象或者默认的祖先形态;用专业术语来表达,它是一种返祖表型。由于癌症深植于多细胞生命的逻辑之中,因此它的古老机制得到了很好的保存和拼命保护,与它作战注定是一项艰巨的挑战。
 
我们的理论做出了很多具体的预测,比如,我们预期那些与癌症有因果关系的基因(通常被称为癌基因),在多细胞生物出现的时期大量聚集。对此我们有任何证据吗?是的。通过比较许多物种的基因差异的数量,我们有可能依据基因序列数据估算出基因的年龄。这一屡试不爽的技术被称为“进化年龄层学”(phylostratigraphy),科学家可借此重构生命树,从今天的共同特征进行倒推,演绎出它们在过去的收敛点(见图3)。
 
 
在德国进行的一项研究使用了4个不同的癌症基因数据集,结果表明这些基因的标记峰值出现于后生动物开始进化的时期。最近, 澳大利亚墨尔本的戴维·古德和安娜·特里格斯领导了一项关于7个肿瘤类型的分析,其重点是基因表达。他们根据年龄将基因分为16个组,然后比较每一组基因在癌症组织和正常组织中的表达水平。结果很惊人,正如我们预测的那样,超表达的癌基因归属于两个年龄较长的组别,而低表达的基因则归属于年龄较小的组别。此外,他们还发现随着癌症发展到更具攻击性的危险阶段,年龄较长的基因将在更高水平上被表达出来。这证实了我们的观点,即癌症在宿主生物体内的发展能快速逆转进化之矢,让细胞在数周或数月内回归其原始祖先的形态。从更一般的意义上讲,澳大利亚研究小组发现,相较于后来在多细胞生物年代进化产生的基因,与单细胞生物有关的基因在癌细胞中的活性更强。
 
我们在亚利桑那州立大学进行的相关研究中,考察了基因的突变率。返祖理论预测,年龄越长的基因在癌细胞中发生突变的概率越低(毕竟它们的职责是运行“安全模式”程序),而年龄越小的基因在癌细胞中发生突变的概率越高。我的同事金伯莉·伯西和路易斯·西斯内罗斯考察了总计19756个人类基因,并使用了英国桑格研究院汇编的被称为“COSMIC”(癌症体细胞突变目录)的数据库。他们把这些数据与包含大约18000个物种的基因序列数据库结合起来, 其中基因序列数据库涵盖所有生物分类群,可以进行进化年龄分析。这使得我的同事能够预测人类基因组中的基因进化年龄。他们发现, 产生于距今5亿年间的基因的确更有可能发生突变(在正常组织中如此,在癌细胞中尤其是这样);而正如我们预期的那样,距今10亿年前产生的基因发生突变的概率低于平均水平。他们还证实了德国的研究结果,即癌基因[6]的产生时间可追溯至多细胞生物出现之时。这一研究成果支持了我们的看法:癌症是由功能破坏驱动的,而正是这些功能进化产生了多细胞生物。COSMIC数据库将基因分成了显性和隐性,我的同事发现,隐性癌基因的年龄显著长于大多数人类基因。
 
最强有力的研究成果来自一个完全不同的问题:癌基因对生物体有什么益处?一个名叫“DAVID”(注释、可视化和集成发现数据库)的基因注释工具根据功能将基因组织起来。当西斯内罗斯和伯西将COSMIC的数据输入DAVID时,显示的结果是9.5亿年前产生的隐性癌基因在两种核心功能上得到强化:细胞周期控制和DNA 双链断裂损伤(DNA遭受的最严重的损伤)修复。通过考察基因的进化史,研究人员有了重要发现。在相同的DNA修复途径中,非突变基因[7]相当于细菌中的那些驱动对压力做出响应的适应性突变的基因。就像在细菌中一样,这些基因的作用是,通过进化出一种摆脱困境的途径,竭力增加细胞的突变率,从而生存下去。我在前文中解释过苏珊·罗森伯格的发现,即当细菌感知到DNA双链断裂时,它会切换至草率凌乱的修复机制,在断裂的双链中的任何一条上制造出一连串错误(突变)。我们很想知道,癌细胞是否也会在双链修复期间切换至破坏模式?答案是肯定的。我的同事研究了分属7种不同癌症(胰腺癌、前列腺癌、骨癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病和脑癌)的764个肿瘤样本, 其中有668个肿瘤样本在DNA断裂处周围出现了突变癌基因聚集的现象。这与我们的理论完全相符,即受压细胞会通过重新唤醒祖先基因网络,产生高突变率,从而发生癌变。因此,癌症最为人熟知的特征之一(这也是它为什么常能通过进化出抗药性变体而让化疗失效)就是自我伤害。这一研究成果也很好地印证了返祖理论:癌症只是盗用了古老的应激反应机制,今天细菌仍在使用这种机制,其进化起源可追溯至单细胞生命。
 
正如面临生存压力的细菌那样,癌细胞的突变也不是随机的,而是存在着确定的突变“热点”和“冷点”(突变率低的区域)。这很有道理。多细胞生物应该努力保护它们的基因组的关键部分,比如,那些负责运行细胞核心功能的基因;同时,在与新近进化产生的和不太重要的性状有关的附加功能上投入较少的资源。由普林斯顿大学的罗伯特·奥斯汀(Robert Austin)和埃米·吴(Amy Wu)领导的项目, 把癌细胞放在治疗性毒素(阿霉素)中,并研究它们对这种药物的抗药性的进化情况。他们发现,冷点基因的年龄显著长于平均水平。这些新的研究结果有助于解释,为什么自然选择没有消除癌症这种祸害。如果肿瘤真是一种回归祖先形态的方式,我们就可以预期,驱动癌症的古老途径和机制具有最强的保护和保存能力,因为它们能够实现生命最基本的功能。如果还没有灾难降临到相关细胞身上,生物就不可能摆脱这些途径和机制。我们研究的增变基因[8]就是一个例子。
 
进化未能消除癌症的另一个原因与胚胎发生有关。30年前,我们发现有些癌基因在胚胎发育过程中扮演着重要角色,如果消除这些基因就会导致灾难性的后果。通常来说,这些发育基因会在成年生物体内保持沉默,但如果有什么东西把它们唤醒了,就会引发癌症,这就好比成体组织中出现了胚胎发育差错。关于这一点,作家乔治·约翰逊(George Johnson)概括得很到位,他把肿瘤称为“胚胎的邪恶的孪生兄弟”。显然,胚胎的早期发育阶段就是生物的基本形体构型制定的过程,代表多细胞生物的最早阶段。由于细胞概述了胚胎发育早期面临的大不相同的环境,当癌基因的开关开启时,信息流的基因和表观遗传调节物都会受到系统干扰。这种干扰既涉及调节基因之间连接方式的变化,也涉及基因表达模式的变化。我们的研究小组正在尝试寻找这些变化的信息标记。我们希望,除了确认我在前文中提到的癌症的物理特征,也有可能确认癌症独特的信息特征。这种信息特征就像一种指示器软件,能在细胞和组织形态的临床变化被注意到之前, 就预测到癌症的发生,从而提供预警。
 
癌症的返祖理论不仅对癌症的诊断而言很重要,对于治疗也有重要意义。我们认为寻求通用的癌症治愈方案只是在浪费时间和金钱。在意识到癌症深植于多细胞生命的本体之后,我们就能通过不利于它的古老的返祖生活方式的物质条件向癌症发起挑战,更好地管理和控制(而不是消除)癌症。当面对这一致命性疾病时,只有充分理解癌症在整个进化史中的位置,才会对人类的期望寿命产生重大影响。
 
注释
 
[1] 最近,第四种治疗方案——免疫疗法——已经得到大量关注,它通过对身体的免疫系统增压来摧毁癌细胞。早期研究成果显示其前景光明,但要知道这种技术能否产生革命性效果为时尚早。
 
[2] 多细胞生物独立出现过好几次,但真正的多细胞生物仅限于真核生物。然而, 细菌可以大量集聚,有时会显示出类似癌症的现象。
 
[3] 这会是何时呢?就是当染色体末端的称为端粒的“小帽子”磨损殆尽时。
 
[4] 与前文中一样,这里所说的“压力”是指一种有威胁性的微环境,比如致癌物、辐射或缺氧。“心理压力大的人可能会患癌症”这一广为传播的观点,与我在这里所探讨的物理压力没有显著的关联。
 
[5] 触发因素和根本原因之间的区别就好比运行一个基本又常用的计算机软件包, 比如,微软的文字处理软件(Word)。“打开”命令触发了文字处理软件,但使这一现象发生的根本原因在于文字处理软件,这种软件在计算机产业早期就已经出现了。
 
[6] 在该研究中,它是指被证明与癌症的产生存在因果关系的基因。
 
[7] 用专业术语来描述,它们被称为细菌中的那些基因的“种间同源基因”。
 
[8] 增变基因:可提高基因突变率的基因。——编者注
 
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