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颜宁,品味独属于科学家的奖赏

2000年,不满23岁的颜宁如愿进入了普林斯顿大学,师从施一公教授。但其后的两年,她却意外过上了“暗无天日”的日子:不仅课业辛苦,最重要的实验环节,颜宁竟然卡住了,同伴们纷纷出成果,但她自己却“做什么,什么做不出来”。
 
她不断去观察、学习,一次次的失败后从头开始,终于在一个冬天的夜里,独立完成了一个极为复杂的实验。导师施一公说:颜宁,你终于会做实验了。自那之后,颜宁完全沉浸在了实验里,沉迷在那些巧夺天工、精巧无比的分子机器当中,科研成了生命中不可或缺的东西,很少再有事情能带给她同等程度的喜怒哀乐。
 
这便是一个科学家所能体会到的最为纯粹的东西:把好奇心投入进去,科学会回报给你奥妙、成就感和美。这一切驱使、吸引着颜宁,朝着一个个分子生物学的重大课题前行,过程自然困难,但也充满了天真的愉悦之情。
 
本文经出版社授权节选自《成为科学家》(中信出版社2021年5月出版),文字有删改。
 
撰文 | 关琪
 
一招毙命
 
2006年年底,趁博士后研究课题告一段落,颜宁回到北京看望父母,顺便去清华大学探望了自己曾经的系主任赵南明,赵老师帮她写过推荐信。
 
“你的科研怎么样呀?在《自然》杂志发论文了吗?”见了面,赵老师问她。
 
“我发了呀。”颜宁挺骄傲地说。
 
“那你想回来做教授吗?”
 
“可以啊。”颜宁以为老师在开玩笑,嘻嘻哈哈地回答。
 
赵南明没有开玩笑,10天后,颜宁在清华大学医学院通过面试,30岁的她成为清华大学最年轻的教授。
颜宁在清华大学授课(供图:颜宁)
 
在那个年代,国内的生物学研究环境跟国外一流大学相比还有不小的差距。像颜宁这样已经崭露头角、被学术界关注的年轻科学家通常很容易在全球条件最好的实验室找到一份教职,接着稳步上升,直到拿到终身教职,前途是看得见的。而在这个时候选择回国从头建立实验室,则意味着极大的不确定性。许多人都对颜宁的选择感到诧异。事实上,颜宁只是在一如既往地做自己——一个“计划赶不上变化”的冒险家。她想研究最重要的问题——那些能拓展人类认知的问题,“稳步上升”并不是她所在意的。
 
颜宁在清华大学带的最早的一批学生直到今天都感到幸运。那时实验室刚刚成立,尚未形成“老带新”的完整链条,每个实验都是颜宁手把手教出来。颜宁喜欢穿帽衫和牛仔裤,头发绑成马尾辫,看起来跟学生没什么两样。在课题最紧张的阶段,这位“小师傅”每天晚上都在实验室里跟学生们一起做实验。大家平时换移液器枪头时,习惯了看到哪个就换哪个,但颜宁说不行,容易犯错,要严格按照顺序,这样万一多加或少加了溶液就可以从枪头的多少判断问题出在了哪儿。颜宁把最枯燥的点晶体环节变成了跟学生的比赛,她会在取得速度优势的时候得意地扬起下巴,炫耀说:“姐姐我用了不到一天时间就做出了你们三天的工作,我觉得你们还没有出师啊!”碰到学生跟她争论学术问题,颜宁会格外开心。“她永远都这样,”一位博士生回忆,“永远说什么时候你能把她说服了,她就觉得自己带出了一个真正的博士。”当然,这种时候并不多。大多数争论还是以颜宁的“胜利”告终。
 
从2007年到2011年,短短4年时间,颜宁带领团队解析出了5个膜蛋白结构,科研成果在2009年和2012年两次被美国《科学》杂志评选的年度“科学十大进展”引用。这在业界几乎是不可能的成就。一位师兄曾经带着惊讶问她,为什么你们做东西这么快?颜宁的答案很简单:“无他,就是避免走弯路。不论学生有多聪明、多用功,经验教训总是比不上你的。他自己磕磕绊绊地折腾半天,也许你和他一起工作几分钟就帮他绕开了陷阱。”
 
到了2013年,实验室已经运转流畅,节奏宜人,培养了几年的学生们也都跟着团队在核心期刊发了论文,不再有毕业压力。颜宁感到自己已经做好了准备。她停掉了那几个用来给实验室“练手”的研究方向,开始专攻膜蛋白领域的明珠——人源葡萄糖转运蛋白GLUT1。有同事劝她,你这样做是在冒险。更何况之前的几个方向看上去前景光明,未来有很好的应用潜力,不接着往下做实在太可惜了。
 
就连颜宁自己团队的博士生邓东也认为导师做了不明智的决定。他跟颜宁为此争论了很长时间。在邓东看来,人源的葡萄糖转运蛋白是前辈们努力了50年都没有做出来的结构,他们应该更保守一点,先从昆虫的同源蛋白做起。他当时已经拿到了一个昆虫的葡萄糖转运蛋白,并且成功让蛋白长成了晶体,只差最后的一步,X射线衍射,成功看起来就近在眼前了。
 
然而这一次,一向欢迎“顶撞”的颜宁坚决地否决了自己的学生。她完全理解邓东,先做同源蛋白,结构解析最难的三道关他已经过了两关;而要直接攻克GULT1则要重新从第一关打起。“但是从我这儿来说,就是你这一道关过去了,你就直接登珠峰了,而你那个三道关过去了,你也才到六千米的那个地方。”有能力登上珠穆朗玛峰的人不应该去爬玉龙雪山。
 
她对邓东说,你已经做到了这个程度,不缺一两篇《自然》或者《科学》的论文,我不在乎,你也不应该那么在乎。你现在有时间、有精力、还有财力去做一件事情,为什么要去做那个次等的,而不是那个最重要的?就直接一招毙命,拼了。
 
后来有学生告诉颜宁,师兄那天从你办公室出来是“绿着脸走的”。回到实验室他就跟师弟师妹们感叹,我们选择了一条不归路啊,可能得四五年才看得到结果。
 
邓东如今也做了教授,依旧在从事结构生物学方面的工作。关于GLUT1争论的结局是,他到现在都非常佩服颜老师的果决和胆量。
 
2014年6月5日,国际顶尖的自然科学期刊《自然》发表了颜宁团队解析出的人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的结构。诺贝尔化学奖得主布莱恩·克比尔卡将这项成果评价为“伟大的成就”,他对《自然》杂志说:“至今获得的哺乳动物膜蛋白的结构寥寥无几,但要针对人类疾病开发药物,获得人源葡萄糖转运蛋白结构至关重要。”美国国家科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授罗纳德·卡巴克表示,学术界对GLUT1的结构研究已有半个世纪之久,从某种程度上说,颜宁“战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。”
 
在凭借“对包括具有里程碑意义的人源葡萄糖转运蛋白GLUT1在内的关键膜蛋白的结构生物学研究做出突出贡献”斩获赛克勒国际生物物理奖后,颜宁的成果在主流媒体上引发了轰动。她看上去变成了一个公众人物,虽然她本人并不在意,依旧在微博上我行我素、自由自在。
 
反倒是好友李一诺看不过千篇一律、枯燥的报道,在自己的微信公众号“奴隶社会”上回忆了两人的友谊。“好像做科学就得绷着、端着、冷冰冰地严肃着,”她在文中写道,“其实科学家也是人,而且越是优秀的科学家越是有意思的人。”在她的眼中,颜宁的天真纯粹一如既往。
 
此时的李一诺也已经回到国内,她辞去麦肯锡的工作,自愿降薪三分之二成为盖茨基金会北京代表处的首席代表,渴望解决更大的问题。她还在北京创办了一所小学,致力于为孩子们提供个性化的教育。颜宁为她感到骄傲。这么多年过去,两个人同样都还在追求那点儿“与众不同”。在长久的友谊中,她们依旧不断在赢得彼此新的尊重。
 
无限的秘密
 
差不多就在颜宁自己的研究取得突破的同一时段,结构生物学领域也正在经历一场巨变。2013年起,冷冻电子显微镜技术取得了革命性的进步,单颗粒技术使得生物大分子复合体的结构可以直接用冷冻电子显微镜进行解析,并且分辨率达到了空前的原子级。也就是说,结构生物学家们不用再辛辛苦苦地想办法获取结晶了。如果结构生物学是一座山峰,冷冻电子显微镜的进步就像是为其建了索道,让山峰变得更容易攀登。
 
2015-2017年,颜宁运用冷冻电子显微镜技术陆续解析出电压门控钠离子通道和钙离子通道的结构(如下图)。这些通道控制着神经之间电信号传递、肌肉收缩等一系列重要的生理活动,从理论上说甚至比葡萄糖转运蛋白更重要,然而颜宁明显感到了幸福感的下降。虽然它们很重要,获得的关注度也很高,但是当游戏变得太简单时,这对一个受好奇心和成就感驱动的玩家来说就没那么好玩了。
颜宁的代表性研究-钠离子通道(右)和GLUT1效果图(左)(供图:颜宁)
 
2017年,快要步入不惑之年的颜宁离开了工作10年的清华大学,接受了另一所母校普林斯顿大学的邀请。与10多年前回国一样,这个决定再次引起轩然大波。不过这次那个曾劝她不要太冒险的同事完全理解她的选择,他们这时已经成为好友,他知道颜宁就是这样的人。与外界的复杂猜想全然无关,颜宁只是想换一个全新的环境突破自己。
 
“她想要去检验她自己的边界在什么地方,”那位好友在一次采访中说,“这种欲望也是她想要去干科研这类事情的一个很重要的动力。我觉得这是一个很了不起的出发点。”
 
做生命科学研究久了,颜宁时常会产生一种卑微感。10岁时,她就曾望着窗外的星空思考人活一世的意义:既然太阳系总有一天会毁灭,不论贫富贤愚,到头来这一身难逃那一日,那人类熙熙攘攘、利来利往所为何来?这个问题,她至今也没有确切的答案。生命的出现让地球上的物质转换突然加速,创造出地球上原本不存在的大量物质,那么生命的本质又是什么?再往下将会怎样?人类创造了文化、艺术,但从生命的角度来讲跟动物并无本质区别。人类发明的机器没有一种能精巧过我们细胞之中的分子机器。与自然造物相比,人类是很卑微的。
 
但是没有关系,对她而言,真正的乐趣在于理解这个世界,在于亲自发现某种东西,并让它为人所共知。知道这个世界还有无限的秘密等待着被发现,她就可以像初中第一次在生物上知道“细胞”的那个时刻一样,兴致勃勃地去探索,去不断突破。
 
这是独属于科学家的奖赏。
 
名词解释:
 
1. 葡萄糖是人体能量的主要来源,只有进入细胞当中才能被人体利用。由于葡萄糖亲水,而细胞膜是疏水的脂质双层结构,所以葡萄糖必须要借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,简称GLUT)才能进入细胞,实现人体对葡萄糖的摄入。
 
人体共有14种葡萄糖转运蛋白,在这14个GLUTs中, GLUT1、2、3、4这四种蛋白负责最基本的生理功能,研究最广泛,其中GLUT1因发现最早而得名。GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中,是红细胞和血脑屏障等上皮细胞的主要葡萄糖转运蛋白,对于维持血糖浓度的稳定和大脑供能起关键作用,与糖尿病、癌症等疾病密切相关。从上世纪80年代起,获取GLUT1的三维结构就是结构生物学领域最令人期待的突破之一。
 
2. 对于钠、钙等对人体至关重要的离子来说,细胞膜是不可渗透的,必须通过细胞膜上的一类跨膜蛋白才能在进出细胞。电压门控离子通道(Voltage-Gated Ion Channel)就像是细胞膜上供各种离子通过的大门,它们改变细胞膜上的电位,以此调节通道的打开或关闭。调节的同时,细胞膜内外两侧会因为离子浓度的改变而产生电信号,与肌肉收缩、神经信号传递等重要生理活动密切相关。钠离子通道和钙离子通道是诸多国际大制药公司研究的重要靶点,它们的异常会导致诸如痛觉失常、癫痫、心率失常等一系列神经和心血管疾病,其结构为学术界和制药界共同关注。



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