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专访丁奎岭:化学诺奖发错了吗?合成化学的下一个突破在哪里?

受访人简介

丁奎岭,有机化学家,中科院院士。现任上海交通大学党委常委、常务副校长,第十三届全国政协委员。他主要从事基于有机金属催化的不对称反应和绿色化学研究,提出并成功实践了手性催化剂设计的新概念和新方法,发展了具有特色骨架的新型手性配体与催化剂。先后获得国家自然科学奖二等奖、首届日本国际有机化学基金会(IOCF)吉田奖(Yoshida Prize)和德国洪堡研究奖(Humboldt Research Award)等国内外诸多奖项。

丁奎岭

 

受访人 | 丁奎岭(有机化学家、中科院院士)

采访人 | 李存璞(重庆大学化学化工学院副教授)

 

1、Q:继2001年之后,诺贝尔奖化学奖时隔20年又一次颁发给了有机方向的不对称合成,与20年前的不对称加氢/氧化相比,2021年不对称催化再次获得诺奖是否真的又有显著突破?

A:毫无疑问,这是化学领域的一个重大突破。想要理解和认识这次获奖工作的意义,需要先了解手性现象。

手性是自然界存在的一种普遍现象:如果某物体与其镜像不能重合,我们就称它为“手性的”。比如我们的左手和右手,无论如何都无法叠合在一起,却互为镜像。宏观世界如此,在分子世界里同样也存在这样的现象。当一个分子与其镜像结构不能重合时,这样的分子被称为手性分子,它们之间被称为互为对映异构关系。在维持生命的过程中,手性分子无处不在,比如生命体三大基础物质——核酸、蛋白质、糖类,都是手性的。

组成蛋白质的氨基酸几乎都是左手性(图源自网络)

由于生命体本身就是手性环境,医药、农药等的药效作用多与生命体内靶向生物大分子间的手性匹配相关,如同手和手套的关系——左手戴在左手套里、右手戴在右手套里才能匹配,否则就会无法起效甚至适得其反。二十世纪五、六十年代,欧洲的“反应停”(药品名:沙利度胺,Thalidomide)事件就是一个典型的例子:当时,大量处于早孕期的孕妇服用具有镇静作用的“反应停”来应对妊娠反应,仅仅4年时间,世界范围内诞生了1.2万多名患有短肢畸形的“海豹婴儿”。之后的研究发现,沙利度胺分子中,包含了一对互为镜像的对映异构分子,而只有其中一种分子(右旋异构体)具有镇静作用,而它的镜像分子(左旋异构体)却有致畸作用。对这些互为镜像关系的分子不加区分地作为药物使用,是“海豹婴儿”事件的罪魁祸首。因此,如何高效获得单一手性的分子成为化学领域研究的热点。

同时合成获得一对镜像异构体分子较为容易,但需要对其进行手性拆分——即获得其中有效分子、去除无效镜像分子才可以使用。这意味着总有50%的产物被浪费,而分离过程还需要额外的能量、原料消耗,产生大量额外的环境与成本压力。因此,利用不对称催化反应直接合成单一镜像异构体分子就变得格外有意义。

目前有三类比较重要的不对称催化体系,即不对称酶催化、不对称金属催化,以及2000年后快速发展起来的不对称有机小分子催化。其中1975年和2018年的诺贝尔化学奖都蕴含了生物酶催化方面的研究成果,2001诺贝尔化学奖授予三位化学家就是表彰他们在不对称金属催化方面的研究工作,而今年的诺贝尔化学奖授予德国科学家本杰明·利斯特 (Benjamin List) 和美国科学家戴维·麦克米伦(David W. C. MacMillan),以表彰他们在“不对称有机催化”研究领域方面的杰出贡献。

酶催化来自于生命体本身。酶催化可以实现非常精准的合成,但底物适用范围较窄,所以我们需要新技术来实现对各类手性分子的高效合成。2018年诺贝尔化学奖颁发给了用合成生物学方法对酶进行改造的工作,但该方法仍然较为复杂。不对称金属催化可以高效地合成手性分子,2001年的诺贝尔化学奖即颁发给了不对称金属催化氧化与还原的相关工作,但金属催化的问题是,金属的残留对药物可能生产负面作用,会影响药物的质量控制和使用效果。第三类催化就是获得了今年诺贝尔化学奖的有机小分子催化,即用简单小分子(如手性氨基酸等)实现酶的催化效果,而不再需要酶(酶的化学本质大多数是由很多氨基酸组成的多肽或蛋白质)有机小分子催化在方法上的突破性、领域的重要性都值得此次获奖,这是大家近年来一直关注并期待的结果。

2、Q:今年诺贝尔化学奖公布以后,学术界内部出现了争议:比如认为此次获奖的两位科学家的工作,无论是羟醛缩合还是环加成,主要采用氨基酸、亚胺促进平面碳碳双键或碳氧双键的选择性加成,相比其他如基于氢键的活化、酸催化的亲电反应和基于有机碱的亲核反应并无特别突出之处,您对此有何看法?

A:合成化学的核心,可以被总结成两件事情:一个是连接(connection),连接两个结构片段形成新分子实体;另一个是功能(function),赋予分子特定的功能。碳-碳键的形成本身就是合成化学最重要的问题之一,因为相较形成碳-杂原子键,碳-碳键是组成有机骨架的基本结构。

而这次获奖的成果,也并非简单的平面加成,而是在三维空间进行控制,从而得到单一对映异构体的手性分子,因此有其获奖的必然性。这种有机小分子不对称催化的方式,比酸、有机碱之类的传统方法,更为新颖与实用,避免了复杂酶和金属催化剂的使用。

当然获奖也有一定的偶然性,比如,如果能加上氢键催化的工作一起获奖,其实也是可以的。氢键催化没有得奖还是有些可惜的,美国哈佛大学的Eric N. Jacobsen早在1998年,在做组合不对称催化的时候就意外发现氢键催化的例子,当以不加金属的催化作为对照实验时,发现效果更好,随后氢键活化、手性磷酸催化也成为有机催化的热点,而氢键催化体系的灵感与这次获奖的工作类似,也来自于生物催化体系的启发。因此,化学催化与生物催化是一个相互促进的过程。

3、Q:二位获奖者目前的研究工作也已经不再集中于他们的获奖领域,从这个角度看上去,此次获奖工作是被发现者已经放弃的一个研究领域,您如何看待此事?

A:我们可以再往前追溯一个例子,来思考真正的科学家是如何开展研究的。2001年由于不对称氧化工作而获得诺贝尔化学奖的K. Barry Sharpless,其实他在1997年的时候就已经基本不再进行不对称氧化方面的相关研究,而是开始了点击化学的相关探索,以至于近年来预测Sharpless会因为“点击化学”第二次获得诺贝尔化学奖。这是为什么?

科学研究本身就是探索未知,它应该是一种兴趣和解决真正科学问题所驱动的,在做研究的时候真正的科学家往往不太在意最后是不是能够获奖,而更多的是去针对领域中存在的挑战性问题、或者学术界、产业界的需求、或者是纯粹个人兴趣来驱动。比如这次获奖的Benjamin List教授,虽然他成功利用脯氨酸实现了缩合反应,但与真正的酶催化相比,效率还是低的。因此,后来List的主要研究精力集中在如何提高效率方面,从而转向了手性质子酸的相关研究,并实现了百万级别的催化转换数。这次获奖的另一个科学家,David MacMillan教授,我也与他多次交往,他后来逐渐转向了单电子转移、SOMO活化等策略研究,近年来进行光促进有机反应的探索,也是来自于兴趣和企业需求的驱动,他长期与Merck公司合作。所以真正的科学研究不是说一定要在某一个局部领域一直坚持,而是围绕解决实际问题进行不断的开拓和突破。

Benjamin List(左)和David W.C. MacMillan(右)| 诺奖官网

4、Q:碳氢键活化,比如甲烷分子的直接活化被誉为“有机化学的圣杯”。为什么这么说?

A:所谓圣杯包含两点含义:一是领域重要,二是要有挑战性。而碳氢键活化恰恰是这两点兼具的一个挑战。

在有机分子的转化过程中,无论是C-C键还是C-杂原子键的形成,大体上都是用比如卤代物、金属试剂,通过官能团转换来实现的。但自然界有机分子中最多的是碳氢键,如何把碳氢键直接转化为有功能的分子,是合成科学中最重要的焦点。从种类上而言,C-H键繁多,有饱和的、不饱和的包括芳香体系上的,是有机化合物中最基本的组成,对各种各样的C-H键如果能够实现“指哪打哪”的转化,就可以实现有机功能分子的精准合成,因此是非常重要的研究领域。但C-H键能量高、种类多,这就意味着实现高效、高选择性地将甲烷之类分子精准地官能团化是极其具有挑战性的,目前的转化效率、选择性还没有令人满意。

5、Q:时常有报道声称已经破解了碳氢键活化这一圣杯难题,这些工作未能获得诺奖的原因是什么?这座有机化学的圣杯是否已经被真正破解?

A:高效的碳氢键活化当然值得诺贝尔化学奖。目前已经有一些方法可以实现碳氢键的活化,但从效率上或者选择性上,可能还没有更多的具有广泛影响力的突破性进展,但科学家探索的脚步始终都没有停止,比如华人科学家余金权教授的工作,始终走在该领域的前列。如果有一天工业上越来越多的化学合成过程可以通过碳氢键活化得以实现,那么诺贝尔化学奖是自然而然的。

6、Q:华人在不对称催化领域有诺奖级别的工作吗?我国的不对称合成相关研究在国际同行中处于什么地位?有何研究特色?

A:华人在不对称催化领域毫无疑问是国际上重要的领导者。未来科学大奖物质科学奖获得者南开大学周其林老师、四川大学冯小明老师的工作都是在国际上处于领先地位的,特别是不对称有机小分子催化方面,香港大学化学系杨丹、常州大学史一安、西湖大学邓力、中国科大龚流柱、四川大学陈应春、上海交大张万斌、上海师大的赵宝国等老师的一些工作,尽管聚焦的催化剂类型和反应过程不同,但在各自的方向都具有开创性的特征。目前华人学者在金属催化、手性质子酸催化、有机碱催化、羰基催化、有机磷催化、卡宾催化等方面,应该说都已经处于国际第一方阵。

在不对称催化包括不对称有机催化的工业应用方面,也有很多成功的例子,未来科学大奖物质科学奖获得者上海有机所的马大为老师、南开大学的周其林老师、以及南方科技大学的张绪穆老师、复旦大学的陈芬儿老师、上海交大的张万斌老师、四川大学的秦勇老师等,都有成功工业化应用和实施的例子,他们的成果为企业带来更加清洁、高效的先进技术,有些技术甚至挤走了相关行业国际巨头。而能够将不对称催化领域做到与世界顶尖同行同一级别、能够在同一个水平上对话、并逐渐在有些领域占据引领性的地位,得益于国家持续的经费支持和良好的人才引进与培养体系,使得我们从数量和质量上都得以跨越。

7、Q:除了在学术界,本次诺奖工作在产业界有何潜在应用价值?

A:这个问题非常好!这次获得诺奖的有机不对称催化现在还未能实现广泛的工业化应用,但对解决工业化应用存在的问题具有重要价值。不对称有机催化这个领域目前亟待解决的问题,恰恰是金属催化手性工业合成中金属残留的问题。这一领域之所以能够获奖,一方面是由于其工作在领域本身的突破性;另一方面,是这一工作有望直接解决工业应用问题。二位获奖者的发明,让人们意识到,有机小分子同样可以起到类似酶的促转化作用,催化分子的手性转化,在科学上改变了人们的认知。后续科学家进行有机不对称催化的研究,将不再有心理障碍,类似于扣动了一个领域变革的扳机。随着研究的推进,这个领域会发展更多样性的催化新体系,并进一步解决其存在的催化效率短板,以实现更广泛的应用。毕竟每一个药物、材料结构都是多样性的,因此所需要的催化剂可能是不相同的,这些应用需求会进一步促进领域的发展。随着研究的深入,具体的催化机理会被进一步阐释,合成效率会得到提升,最终将会对手性药物、农药、材料等工业生产产生巨大的影响。

8、Q:您在国际不对称合成领域有着杰出的学术声誉,除了本次获奖的小分子不对称催化剂,您认为目前有哪些方面是不对称合成的研究热点?

A:我们做科学研究,不应该讲所谓“热点”,应该谈论的是“没有解决的问题”或者“难点”是什么。我个人认为目前值得深入探索的问题包括以下几个方面:

一是效率突破问题。这是阻碍不对称催化技术实现相关应用的最大瓶颈。科学家应当向自然界学习,学习酶的超高效率,充分理解和认识酶的高效合成机制,对催化剂和催化体系设计具有重要启发,对效率的突破将具有重要意义。

二是涉及碳氢键活化的不对称官能团化。这一方法的突破,将破解有机化学的圣杯,使得合成化学、包括不对称合成进入一个新的境界,为功能物质的创制提供更加直接、简便、绿色、低成本的方法。

三是涉及自由基中间体的不对称催化。这是一个极具挑战性和值得重视的问题。顾名思义,“自由基”物种是非常自由活泼的,太过“自由”“活泼”带来的是反应控制的困难,导致反应选择性的调控难题。如何驯服自由基,也就是如何让自由基慢下来,进一步控制好自由基的反应特性,从而实现高效、高选择性的合成,将具有重要科学价值和应用前景。有机小分子催化在这方面也许同样可以发挥作用,事实上很多科学家都在努力挑战这一“圣杯”。

关于解决上述问题的策略,我认为不同学科之间交叉融合极其重要。每一种催化方法、每一类催化剂,都有其优势的方面,但也有其固有弱点。交叉融合有机催化、金属催化、生物催化等各自领域的优势,能够起到取长补短的效果,从而实现催化效率与适用性的最大化,特别是与合成生物学的交叉融合,将有机会更快、更有效地实现合成效率的突破。

9、Q:许多人认为生命的产生与不对称分子的诞生有着千丝万缕的联系,您对此有何看法?为何生命体中伴随着如此之多的立体化学特异性反应,又由大量的手性分子组成?

A:这是一个非常大的科学问题,也是Science在2021年最新公布的125个最前沿科学问题中的一个。

生命与手性是密切关联的。在没有生命之前,手性是如何产生的?是来自宇宙,还是来自地球?为什么生命体是单一手性的?不同学科的科学家在过去几十年一直在探索。现在各种解释也很多。有物理学家认为,两种异构体在电磁场中性质稍有差别,现在的生命体是自然选择的结果。化学家也有自己的解释:一种说法是比如偏振光可能促进了某种异构体的过量。另一种说法则与结晶有关,比如非手性分子可以结晶为手性晶体,石英、氯酸钠等就是手性晶体,如果结晶过程再产生对称破缺,就可能提供手性环境进行手性诱导。非手性有机分子形成的手性晶体在结晶状态下发生光化学反应,如果产物中有手性中心,就可能实现反应的高度对映选择性,实现手性的“无中生有”。有了最早的手性分子以后,最后又是怎么发展成生命体的单一手性的,这其中又涉及到手性诱导、传递、放大等科学问题,比如东京理科大学Soai教授,就发现在特定的不对称催化发应中,产物同时又是催化剂的配体,可以实现自催化,随着反应的进行,单一手性产物的比例越来越高,最后可以诱导出接近100%的单一对映体产物。因此,手性的起源对物理学家、化学家、生物学家都是科学上的难题,值得去持续深入地探索。

10、Q:未来科学家是否有可能从简单的有机物出发,创造出全新的生命体?

A:人工合成简单的生命体“细胞”已经成功,但还是比较初级的、简单的生命物质。未来科学家一定会朝着合成具有功能的生命体的目标去挑战。当然,这其中还涉及到伦理问题需要去明晰界限。可以让合成的生命体为人类服务,比如合成细胞可以用于制造药物、材料、能源分子等,这个梦想肯定会实现的。需要强调科学研究的目的是造福人类,让人类的生活更美好。

11、Q:对许多青年学子而言,有机化学往往意味着高毒性和日复一日辛苦的重复工作,以及论文产出效率低。作为杰出的有机化学家,您对有志于从事有机化学研究的青年学子有何希冀?

A:不仅仅是有机化学,科学研究的每一个领域都是非常辛苦的。有机合成化学通过合成创造价值,通过创造的分子影响、改变世界,这是一个极具创造性的学科,也是能够成就伟大梦想的学科,对人类、对社会都有着重要的价值,当然在研究过程中,自然也就实现了个人价值。对于有伟大梦想的青年学子,在梦想的支撑下,科学研究将会是一个非常享受的过程,从这个角度去思考,所有这些辛苦自然也都是值得的。希望更多的青年学者,既能够做到仰望星空,胸怀通过创造、发现、发明以及影响和改变世界的梦想,同时又能做到脚踏实地,不畏艰苦地去实践和攀登,就一定能够达到科学的高峰,用自己的智慧创造人生的价值。

12、Q:随着人工智能、逆合成大数据的发展,许多有机合成工作可以被机器所取代。那么有机化学家的研究会产生怎样的改变?

A:人工智能、大数据的发展,对未来有机化学的发展、对有机化学家的工作是非常有帮助的。对于工业界、制造业,可能更会有显著的作用。但如果要实现真正意义上的创造,这种基于已有方法和知识的知识输出策略,我个人认为可能较难产生真正具有创造性的发现。真正的原始创新需要人类的智慧去发现、发明。因为许多伟大的发现和发明是需要超越已有知识的,有时是意外和偶然的,它往往会完全突破传统的思维范式。当没有已有知识来指导的时候,人工智能、大数据只能是人类的助手。

创造、发现是人类主观能动性的体现。举个例子,组合化学提出的时候,人们认为其对药物发现、药物合成会带来颠覆和变革,但这么多年过去了,组合化学在新药的发现发展中的贡献仍然不大;类似地,在组合化学基础上进一步发展的材料基因组也提出来很多年了,在美国似乎也已经冷了下来。我想根本的原因在于机器很难替代科学家的创造性。因此,真正的有价值的原创性发现,一定来源于人类的主观能动性和创造性,这也是为什么在未来科学发展中,科学家和人才是最重要的资源的原因。

 



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