狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是几年前白芦藜醇的发现者和推广人。当年大红大紫的抗衰老神药，已有研究证明并不能延长小鼠的寿命，也不能延长人的寿命。

　　撰文 | 史隽

　　今年六月初，京东健康公布了营养保健成交数据，号称可以延缓衰老的NMN产品荣登京东健康营养保健品TOP10宝座。随后，NMN概念股大涨，至七月中旬全线爆发，引起了许多人的关注。有人把NMN产品称为“长生不老药”。

　　其实，NMN并不是什么新研发的神药。NMN和NR都是辅酶NAD+的前身，维生素B3的衍生物。这三样东西作为保健品早就有了。三者的关系是这样的：

　　NR： Nicotinamide Riboside，又叫Niagen，烟酰胺核苷

　　NMN： Nicotinamide mononucleotide ，烟酰单核苷酸

　　NAD+： Nicotinamide adenine dinucleotide ，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

　　图1：NR，NMN， NAD+之间转换的化学反应。

　　服用NR或者NMN就是希望在体内可以被转化成NAD+。NAD+又有什么好处呢？

　　NAD+是亚瑟·哈登爵士（Sir Arthur Harden）于100多年前发现的一种小分子化合物，存在于煮沸的酵母提取物中[1]。1920年代后期，约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）把酿造啤酒的过程中收集到的一种酵母 （Brewer’s 酵母）喂给患有糙皮病 （pellagra） 的狗，狗的健康状况得到了改善。糙皮病是一种严重的疾病，人也会有。得了糙皮病，不仅有皮炎，还会腹泻、痴呆甚至死亡。当时，糙皮病在美国部分地区很流行，因此红十字会在糙皮病流行地区的食物配给中补充了这种酵母。几周内， 就有很多人的症状减轻了[2， 3]。不过直到1937年，Conrad Elvehjem和他的同事们才发现，Brewer’s酵母里预防和治愈糙皮病的成分是NAD+的前体：烟酸 （nicotinic acid， NA） [4]。

　　NAD+是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂，例如，它作为细胞呼吸过程中的氧化还原酶和脱氢酶的辅酶，能帮助分解摄入的营养物质，产生能量ATP。

　　有活性的NAD+系列的物质还包括它的磷酸化形式（NADP+）和还原形式 （NADH和NADPH）。NAD+最常在产生能量的分解代谢反应 （catabolic reactions） 中起作用，在反应过程中被还原为NADH，然后被运输到线粒体中，用于生成ATP。磷酸化形式NADP+和NADPH主要参与合成代谢反应 （anabolic reactions），例如脂肪酸和胆固醇的合成。

　　图2：NAD+的代谢[5]。

　　NAD+的水平会伴随着年龄的增长而降低[6， 7]。研究人员发现NAD+可以延长酵母[8]、线虫[9]、果蝇[10]和小鼠[11-13] 的寿命。

　　自然地，人们希望NAD+的神奇效用在人身上也一样。更自然地，第一想到的就是吃。那么，服用NAD+就能增加体内NAD+吗？

　　研究发现，外源摄取的NAD+在体内会很快被代谢酶降解。代谢酶会随着年纪增加而增加，成了降低NAD+水平的重要“祸首”。这个研究结果意味着，单纯服用NAD+不会有太多的作用[14]，应该要同时抑制代谢酶的活性，才可能起到延长寿命的作用。

　　既然直接吃NAD+可能是白费功夫，那就摄入NAD+的前体——NMN和NR——让它们在人体内合成NAD+吧。但人体不是搅拌机，服用下去的NMN或NR在体内到底是否能有效转化为NAD+还是未知。

　　于是，围绕着可能可以让人延寿的NAD+，出现了两种不同主要成分的保健品，它们可能可以在体内合成NAD+。当然，也有两种成分混合，宣称自己效果更好的。

　　图3：市面可见的几种NAD+保健品。从左至右成分分别为：NMN、NR、NMN+NR混合。

　　2017年3月份，前任哈佛大学医学院院长 （2007-2016年在任）、内分泌学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我非常敬佩的事情，用英文单词ballsy来形容更为恰当：

　　他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章，批评一个叫Elysium Health的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效，叫Basis的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物George Church。Basis是何神物？其主要成分正是NR和在蓝莓内提取的抗氧化剂：紫檀芪 （Pterostilbene） 。

　　图4：Elysium Health公司网站上列出的科学顾问，包括八位诺贝尔奖得主。2017年3月Jeffrey Flier发文时，网站还只列出了7位得主（不包括Daniel Kahneman）。

　　Jeffrey Flier文章的标题旗帜鲜明：“Dietary Supplements： Nobel or ignoble”。

　　Dietary Supplements就是我们通常所说的保健品。Nobel在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。

　　Jeffrey Flier首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是可以不负责任地、无证据地声称可以影响身体的“结构和功能”。

　　他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量，甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局（FDA）和司法系统却无力承担相应的监管任务。（详见《进口质量也难说：扒一扒美国保健品产业的“猫腻”》）

　　Elysium Health是一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司，开创了保健品行业的全新商业模式。它把两个市售的作用似是而非的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个漂亮的包装，起名为Basis。

　　图5：Basis，现在还有卖。

　　为了在众多的竞争者中脱颖而出，Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授Leonard Guarente，担任公司的科学创始人和公众形象代理。

　　Leonard Guarente曾尝试让Basis通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟蹊径，加入Elysium，并帮助招募了8位诺贝尔奖得主和22位知名教授做Elysium 公司的科学顾问。通过复杂的广告宣传和社会媒体传播，利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处，公司直接向消费者出售Basis。

　　2015年，波士顿环球日报报道了Elysium公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier，听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益，没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。

　　Jeffrey Flier自己觉得这不太可能，但也找不出其他更合理的解释。

　　于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。

　　第一位是Eric Kandel（坎德尔），哥伦比亚大学的著名神经生物学家，也是Elysium的科学顾问团的主席。虽然他已经87岁了，却依然活跃在科研领域的大众视野之下。

　　他给出了三个重要的理由，解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问：

　　1） 研发新的抗衰老药物的重要性。

　　2） NR的科学机制的可能性。

　　3） Elysium 对临床试验的承诺。

　　当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产品现在还没有任何临床试验的结果，可是已经有好多人在服用的时候，他也承认对这个不赞同，并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。

　　另外五位科学顾问赞扬Elysium试图研发安全有效的天然产物的策略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是，没有人清楚临床试验的设计细节和结果分析。他们没有一个人建议大家现在吃Basis。

　　Jeffrey Flier认为，虽然Elysium 的科学顾问们的出发点是美好的，即使Basis在细胞和动物上有一些作用，根据药物开发的传统经验，结果很大可能是骨感的：Basis不太可能改善人的健康。毕竟，动物和人的细胞有很多的不同。

　　Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。

　　一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用知名科学家的光环，在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验，对销售额的重视超过了对药效的关注。

　　另一方面， 他们认为自己是保健品行业的革新：吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关，用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。

　　这两个立场哪个更接近现实？Jeffrey Flier建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。

　　怎样来做到这个呢？

　　不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具，并且坚持 Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效，即使法律上没有这样的要求。

　　这么做说不定可以真正的开创先河：保健品背后的“骰子”科学 （暗指保健品的效果大多没有定论），最终向传统医学研究的严谨求实靠拢。

　　作为一个奋战在药物研发第一线，追求忠实于数据的科研工作者，我对Dr. Jeffrey Flier表示深深的敬意。这比一般的科研打假更需要有勇气。此处鼓掌撒花。

　　距Jeffrey Flier发表他的评论文章已过去3年了。NMN/NR保健品的临床研究取得了什么新的进展？

　　首先要指出的是，在人体研究中，NR要比NMN更多和更深入。这也许和人体怎么吸收利用NR和NMN有关。服用NR或者NMN以后，这些化合物进入血液循环，随后被各组织里的细胞从血液中吸收，才能进一步被利用。研究表明，细胞可以直接从血液中吸收NR，然后将其转化为NMN，然后NMN转化为NAD+ （最终在细胞内起作用的活性分子）。

　　NMN的吸收利用可能有两种机制[15]：

　　1） NMN必须先转换为NR才能进入细胞，在细胞里重新转化成NMN，然后再转换为NAD+。这就要比NR多了额外的一步[16]。

　　2） NMN可能直接通过未知的转运蛋白进入细胞。但这个机制还未被证实，需要更多的研究，尤其在人体上的研究。

NR的人体临床试验结果

　　2016年：第一个人体临床试验

　　生产保健品NIAGEN（主要成分是NR）的公司ChromaDex赞助了第一项已发表的人体临床试验[17]。这是一项小型的交叉研究 （crossover study），12名健康的志愿者在3个测试日的早晨服用了100 mg，300 mg或1000 mg 的NR，测试日之间相隔7天不服用保健品。结果发现NR保健品能够增加体内NAD+的水平，服用的剂量越大，血液中的NAD+更多。

　　2017年：进一步证实NR保健品能增加体内NAD+

　　一年多以后，又有两项人体临床研究公布结果。第一项于2017年11月公布[18]，是上文提到的保健品公司Elysium Health自筹资金的研究，旨在检查它旗下保健品Basis的安全性。

　　这项随机双盲试验包括120位60-80岁之间的健康受试者。他们分为三组，每组每天分别服用：

　　1） 安慰剂；

　　2） 250 毫克 NR + 50 毫克 PT；

　　3） 500 毫克 NR + 100 毫克PT，连续服用8周

　　结果发现第2组里受试者血液里的NAD+水平增加了40%，而剂量加倍的第3组的NAD+增加了90%（图6），并且没有观察到不良副作用。因此，研究人员得出结论，NR能安全有效地增加了NAD+的水平。

　　图6：不同组里受试者血液里的NAD+水平高于基线的变化（修改自参考文献[18]）

　　同年的另一项规模较小的研究也显示了相似的结果。八名受试者连续8天服用了剂量逐渐升高的NR。第1-2天的剂量是250毫克，然后每两天翻倍，在第7、8天达到2，000毫克的剂量，第9天试验结束。在试验开始前和第9天采集了受试者的血样，分析后发现受试者的NAD+的水平均有升高，增长幅度在35-168%之间 [19]。

　　2018年：NR无法显著改善代谢功能

　　2018年3月，一项随机交叉试验研究了健康成年人服用NR是否安全，同时观察了一个代谢指标的改变[20]。上文提到的保健品公司ChromaDex给这项试验提供了部分资金，并提供了所用的药。试验招募了55岁至79岁之间的24名健康苗条的男性和女性。受试者被分成两组，第一组先服用了六周的安慰剂，然后在剩余的六周内每天服用1000 毫克的NR胶囊；第二组的受试者正好相反，头六周服用NR， 后六周服用安慰剂。这样在每六周时间段内，都有安慰剂组和测试组可以比较。与安慰剂相比，补充NR可增加~60%的血液内的NAD+的水平，起始水平的越低的人，升高的幅度越大。然而，NAD+的升高却没有显著地降低血压或降低主动脉僵硬度。其他一些指标，例如身体活动、体内脂肪、运动表现指标或葡萄糖和胰岛素调节等也没有改变。

　　2018年8月，一项试验专门研究了NR对肥胖地，有胰岛素抵抗地男性的影响[21]。40名年龄在40-70岁之间的男性被随机分为两组。试验组每天服用2000毫克的NR，持续12周，而对照组则服用安慰剂。最后发现，服用NR并没有显著改变胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。两个组之间的静息能量消耗，油脂代谢或身体脂肪和肌肉的比例也都没有区别。

　　2019年：结果好坏掺半

　　2019年，研究人员测试了Elysium Health的药物EH301（就是Basis的临床名称）对渐冻症 （ALS） 的功效。在这项随机对照试验中，32名ALS患者服用了1200毫克 的EH301或安慰剂，为期四个月，同时鼓励他们遵循地中海式饮食 [22]。服用EH301的组在ALS症状、肺功能、肌肉力量和肌肉与脂肪的重量比上有改善。研究人员得出结论：EH301减缓了ALS的进程，并改善了与ALS相关的其他健康结果。但是这个试验的规模太小了，不排除随机因素的影响。Elysium Health已宣布启动更多的临床试验，包括EH301对脂肪肝，肌肉代谢和运动表现以及预防急性肾脏疾病的作用。

　　同年，另一项小型临床试验评估了NR对老年人骨骼肌的作用[23]。在这个随机对照交叉试验中， 12位70至80岁的老年男性每天服用总计1000毫克的NR补充剂（NIAGEN®品牌），为期21天。结果表明，NR增加了肌肉中NAD+的含量，也降低了一些炎症细胞因子。然而，这个研究也发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的水平并没有降低！

　　这和早期的结果并不符合：有些数据发现NAD+的水平随着年龄的增长而下降[6， 7]。有些科学家认为NAD+水平的降低是衰老的标志，较低的NAD+水平可能导致许多与年龄相关的疾病，例如心血管疾病，神经退行性疾病和癌症。所以老年人需要补充NAD+。那么如果有些老人的NAD+的水平并没有降低，还有补充的必要么？

NMN的人体临床试验结果

　　大约是NR的研究结果太多了不利于宣传，保健品生产商开始青睐没怎么被研究过的NMN。自从另一款抗衰老“神药”白芦藜醇（详见《“神药”白藜芦醇是怎么炒红的？》）的发现者和推广者David Sinclair去年发行了他的新书Lifespan后，NMN引起了许多关注。在这本书中，这位哈佛教授介绍了他对NMN的研究，主要是在小鼠中。他也宣称自己服用NMN。

　　图7：David Sinclair的书Lifespan。

　　然而，NMN在人体的第一项研究今年才发表。这项研究的第一阶段仅评估了服用NMN的安全性，甚至没有测量血液中NAD+的水平[24]。10名健康的日本男性分别服用了单剂量的100毫克、250毫克和500毫克 的NMN。所有人都耐受良好，没有不良副作用。作者得出结论，健康男性服用500毫克的NMN是安全的。注意：这只是短期服用，长期服用的副作用还没有被衡量。

　　据报道，在第二阶段，研究人员将研究NMN的功效，以及适当的服用剂量和频率。但是，尚不清楚这项研究是否已经开始。

　　还有正在进行的临床试验将研究NMN对老年人的安全性和作用[25]，另一个试验将研究NMN对心血管和代谢功能的影响[26]。但是，类似于NR，都需要做更多更大的研究才能得出进一步的结论。

　　人体临床试验结果的总结

　　1） NAD+水平下降被认为是衰老的标志。然而最近的研究发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的水平并没有降低。

　　2） 两种NAD+前体——NR和NMN——的研究比其他与NMN有关的化合物更为广泛。

　　3） 通过使用NR和NMN提高NAD+水平，可能可以延长酵母、线虫和小鼠等生物的寿命。

　　4） 在人类中，NR保健品被认为可以在短期内服用是安全的，并且可以有效提高NAD+的水平。

　　5） 还需要进一步研究来确认通过补充NR或者NMN等来升高NAD+水平，对人体健康到底有什么影响。

　　这些临床结果意味着，虽然各保健品厂商还没有确认NMN和NR对人体的长期毒性剂量，更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量， 就已经开始把它当作保健品来卖，甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。

　　我国法律的证据原则是“疑罪从无”，如果证据不足以证明确实有罪，便推定为无罪。同样的，我对这些保健品的观点也类似：疑效从无，如果证据不足以证明如实有效，就需要保守地推定为无效——因为盲目服用甚至可能有害。

彩 蛋

　　美国国家老龄研究所启动了一个叫ITP （Interventions Testing Program） 的大项目[27， 28]，在小鼠身上测试了很多可能延缓衰老的化学物质。

　　任何人都可以提名他们认为值得测试的化合物，前提条件是能够提供足够的论证。如果这种化学物质通过了筛选，就会在缅因州，密歇根州和得克萨斯州的三个独立的实验室里，用杂交系小鼠进行测试，确保数据具有可重复性。

　　这个项目测试的物质包罗万象，有药品、保健品、食物、激素等等等等。现在还在进行中，每年测试3-5个化合物。

　　目前有六个化合物发现对小鼠有用：

　　• 阿司匹林[29]，17-α-雌二醇[30， 31]，普天登[31]和去甲二氢愈创木酸 （NDGA）[29， 30]：

　　只增加雄老鼠的寿命，对雌老鼠无效。

　　• 阿卡波糖[30， 31]：从4个月大就开始服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明显。但是从16个月大开始服用，只增加雄老鼠的寿命。

　　• 雷帕霉素[32-34]：雌雄老鼠都有效。

　　而被测试发现无效的，包括了家喻户晓的鱼油、绿茶提取物、姜黄素、红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。

　　参考文献

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