撰文 | 李晨阳

当地时间2月28日，美国专利商标局（USPTO）做出裁定：张锋所在的博德研究所团队拥有在真核细胞中使用CRISPR基因编辑工具的专利。此前相关听证会在2月4日举行。
 

这个结果相当于认定，是张锋团队第一个发明CRISPR-Cas9来编辑人类细胞并用于制造药物，而不是2020 年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier代表的CVC团队。（注：加州大学、维也纳大学和Charpentier ，统称“CVC”) 无论张锋，还是Doudna和Charpentier，都是在基因编辑领域作出重大贡献的顶尖科学家。但在过去近10年间，他们一直在围绕CRISPR-Cas9基因编辑技术的专利展开旷日持久的角逐。几乎每一次，都是张锋占据上风。

张锋丨图源：ZHANG LAB

“奖场失利”

如果要评选最具争议的诺贝尔奖，那么2020年的诺贝尔化学奖一定榜上有名。这年获奖的是两位女科学家——Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，理由是“表彰她们在基因编辑领域的重大发现”。她们发现的“基因魔剪”——CRISPR基因编辑工具，彻底颠覆了人类改造基因的手段和效率，对生命科学产生了革命性的影响。然而，在铺天盖地的“实至名归”“当之无愧”之外，还有一种呼声显得格外尖锐：“为什么没有他？”1982年出生的张锋，是当今世界最著名的华人科学家之一。

34岁就成为美国麻省理工学院有史以来最年轻的教授；39岁就已经拥有4个院士头衔：美国人文与艺术科学院院士、美国国家科学院院士、美国国家发明家科学院院士、美国国家医学科学院士。如果说前述获奖的两位女科学家是CRISPR工具的发现者，张锋则是首次证明CRISPR基因编辑可用于真核细胞的人。简单捋一下时间线：2012年8月17日，Doudna和Charpentier合作，在Science发表了一篇里程碑式的论文，解析了CRISPR-Cas9基因编辑的工作原理。2013年2月15日，张锋在Science发表论文，首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术改进并应用于哺乳动物和人类细胞。张锋的论文虽然晚了大约半年时间，但掀起的轰动毫不逊色。

因为只有当基因编辑工具在哺乳动物和人类细胞中发挥作用时，才有可能用于人类的药物开发和疾病治疗。但尴尬的是，在给基因编辑科学家颁奖这件事上，相比另外两位女科学家的稳如泰山，张锋能不能获奖则成了“玄学”。3人曾同时获得：2016年的唐奖生技医药奖、素有“小诺贝尔奖”之称的加拿大盖尔德纳国际奖、2017年美国阿尔伯尼生物医学奖。 而与之相对的是，两位女科学家还曾获2015年生命科学突破奖、2016年阿尔珀特奖、2017年日本奖、2018年卡弗里纳米科学奖，2020年沃尔夫奖以及最受瞩目的2020年诺贝尔奖，这些都不见张锋的身影。

专利得意

相比评奖上的争议，专利上的纷争似乎更为胶着。“奖场”失利的张锋，在专利的“战场”上似乎更为春风得意。有人如此比喻：如果说Doudna和Charpentier是找到宝矿的人，那么张锋就是在这座矿山中挖到金子的那个。CRISPR-Cas9基因编辑技术可以用于真核细胞（包括哺乳动物和人类细胞）的发现，直接推进了这一技术在生物医学领域的应用。不到10年间，已经至少有10家围绕CRISPR-Cas9基因编辑技术的公司成功上市，创业公司更是数不胜数。这背后的商业价值不可估量——2016年在美国上市的3家基因编辑类公司（CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine），到2021年市值涨幅已达10-20倍。最初，张锋和Doudna等人也尝试过合作共赢。他们共同创立了基因编辑公司——Editas Medicine。

但不久后双方便谈判破裂，Doudna单飞创办了一家名为Intellia Therapeutics的公司。CRISPR-Cas9的专利持久战，自此拉开序幕。2014年，美国专利商标局率先批准了张锋所在的博德研究所的专利请求。但Doudna和Charpentier代表的CVC团队对此极为不满。他们认为是自己率先发现了CRISPR-Cas9基因编辑工具，也比对方更早申请专利。而张锋方面则把CRISPR-Cas9技术的专利拆分成很多个，各个击破地进行申请，同时借助了付费的专利审核“快速通道”，从而率先获得通过。2017年，张锋赢得了专利之争中的关键性胜利。美国专利商标局裁定已批准专利不做更改。这样最具商业价值的专利——该技术用于哺乳动物基因组的专利，仍然牢牢攥在张锋手中。但故事远未结束。

尘埃落定？

在2022年2月4日举行的这场最新听证会中，双方的争论聚焦在两大核心问题上：一、张锋为代表的博德研究所团队是否以“不正当的方式”获取了早期CRISPR-Cas9的研究信息？二、谁发现了让CRISPR-Cas9得以在真核细胞中发挥作用的关键向导RNA（gRNA）？CVC团队的律师辩称：他们2012年发表的那篇Science论文中，已经描述了gRNA是编辑真核细胞基因组所必需的，只是比博德研究所花费了更长的时间来证明这一点。博德研究所团队的律师则强调，张锋实验室要比CVC团队早几个月证实CRISPR能够编辑真核细胞基因组，“当CVC还在‘挣扎’的时候，博德研究所已于2012年10月5日向Science投稿。”而CVC“没有一个明确而持久的想法，只怀有一份愿望。”这种说法招致了CVC律师的反对：“这是在编造故事”。她进一步声称，张锋在真核细胞中获得的关键性成功有赖于从Doudna和Charpentier论文中获取的“秘密信息”，因为这篇论文的一个审稿人是张锋的合作者。双方在研究的时间线上开展了一系列争论。博德研究所的主张可以归结为一句话：“我们第一个做到了”。

而CVC则认为“这不是发明专利的法律标准”，并且坚持博德研究所的所谓优势都是从自己这里偷师的。最终，USPTO的专利审判和上诉委员会认为，CVC团队未能提供令人信服的证据，来证明他们在最终成果上领先于博德研究所。长达 84 页的裁定书写道：“因此，我们确定CVC的诉求不具有专利性。”这一裁决对加州大学和已从其获得技术许可的生物技术公司（包括 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics）而言，是一个巨大的打击。他们现在必须与博德研究所进行谈判，确认是否可以将该技术用于人类治疗。对此，Doudna表示将继续上诉。而张锋团队并没有立即发表评论。这场漫长的战役，究竟何时尘埃落定，让我们拭目以待。

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