2009年拉斯克奖颁奖典礼上的Gurdon

撰文 | Mitchell Leslie

翻译 | 齐萱

John Gurdon在英国著名公立学校伊顿就读时，他的生物老师认为他显然不具备成为科学家的资质。

在1949年同一学期修习生物学的250名学生中，Gurdon的排名垫底。这位老师对于Gurdon追求科学事业评价道，“纯粹是浪费时间，既浪费他自己的时间，也浪费那些教导他的人的时间。”

Gurdon很快证明了那位导师的判断是错误的。在牛津大学攻读研究生期间，Gurdon进行了一项具有里程碑意义的胚胎学实验，证明了成熟的细胞能够重置到发育的早期阶段。

“这是一个巨大的突破”，密歇根州立大学发育生物学家Jose Cibelli说道。Gurdon的研究结果开启了动物克隆技术的新篇章，该技术如今在科研和农业领域发挥着重要作用。他的工作还提出了通过逆转细胞发育过程来治疗的可能性。目前，科学家正在各种疾病中测试这种方法。Gurdon的研究之所以如此重要，是因为“从概念上讲，它改变了发育过程是单行道这一传统观念，并使其具备了实用价值，”哈佛大学医学院发育生物学家Yi Zhang（张毅）说道。

与Gurdon的生物学导师不同，其他人早已认可了他非凡的才华。

Gurdon荣获了2009年拉斯克基础医学研究奖和2012年诺贝尔生理学或医学奖。剑桥大学的一个研究所还以他的名字命名，而他也在1995年也被授予爵士称号。

1933年，Gurdon出生在伦敦西南约70公里的一个村庄。他的父母并非科学家，但他从小就对昆虫和植物充满好奇。他所在的学校科学教育并不丰富——他15岁时才上了第一堂科学课，即伊顿公学的生物学课程。Gurdon表示，他在那堂课上表现得很糟糕，因为学生们需要记下老师冗长的授课内容并记住许多事实。据Gurdon所言，他记笔记的能力很差，记忆力也不好。由于表现不佳，学校不允许他再选修科学课程，而是将他安排到“一门专为被认为不适合深入学习任何科目的人设计的课程”。

尽管Gurdon仍然热爱科学，但伊顿公学毕业后，他申请到牛津大学攻读古典学专业。他平平无奇的入学考试成绩几乎断送了他的录取机会。然而他最终被录取，部分原因是牛津大学需要自费生，但学校规定他不能学习需要参加考试的科目。于是他选择了动物学。Gurdon回忆说，被伊顿公学逐出非技术课程其实是有益的，因为“我不必做那种当时人们不得不做的沉闷的学校科学”。不过，在入读牛津之前，他必须参加为期一年的强化补习班。

Gurdon在本科阶段的表现足够出色，因此牛津大学的研究生院成为了一个选项。

鉴于他长期对昆虫的兴趣，他申请了牛津大学昆虫学系的博士项目。但昆虫学系拒绝了他，这对他来说却是人生中的一次幸运转机。

当时，昆虫学并没有研究深刻的科学问题。相反，他加入了牛津大学一个研究发育生物学的实验室，在那里他可以进行前沿研究。

1956年，Gurdon刚开始研究生涯不久，便有机会解决一个困扰科学家们近一个世纪的问题。受精卵可以产生身体内的任何类型的细胞。然而，随着胚胎发育的进行，细胞会开始分化，以执行特定的任务，并丧失这种多功能性，例如受精卵会产生肌肉细胞和神经细胞，但肌肉细胞不会转变为神经细胞。研究人员不理解细胞如何确定特定的发育路径。当时的主流解释是，细胞通过丧失不需要的基因来实现分化，如肌肉细胞可能会丢弃皮肤或神经细胞所需的基因。   

20世纪50年代，两位美国研究人员Robert Briggs 和Thomas King通过替换蛙卵的细胞核来测试这种可能性。科学家发现，如果移除卵子的细胞核并用年轻蛙胚的细胞核替换，卵子将发育成健康的蝌蚪。然而，如果用稍大一些的蛙胚的细胞核替换卵子的细胞核，发育通常会停滞。这种差异表明，细胞在分化过程中会发生不可逆的变化，这支持了基因丧失假说。

非洲爪蛙

在研究生导师的建议下，Gurdon用不同种类的蛙重复了实验。Gurdon表示，重复两位备受尊敬的科学家的研究似乎是在浪费时间，但这却合情合理。Briggs和King可能是错的，了解这一点将很有用。但如果Gurdon证实了他们的发现，那么结果或许有助于研究人员确定细胞分化的方式。“无论结果如何，都会很有趣，”他说。   

2009年Gurdon在实验室做实验

科学家纷纷表示，Gurdon的实验室工作天赋是他职业生涯中成功的关键之一。加州理工学院发育生物学家Marianne Bronner说：“他是一位非常出色的实验学家。”她表示，Gurdon的实验总是经过深思熟虑，旨在检验具体问题。曾任其博后的加州大学洛杉矶分校发育生物学家Edward De Robertis回忆道，在实验室中，Gurdon非常细致入微且亲力亲为。Gurdon撰写了极为详细的实验步骤，描述应如何进行实验。即使有助手，他也更喜欢亲自操作。

在20世纪50年代试图重复Briggs和King的工作时，Gurdon充分发挥了他的实验室才能。他研究的物种——非洲爪蟾（Xenopus laevis）在某些方面比Briggs和King使用的北美物种更容易操作。例如，非洲爪蟾可以全年产卵，而北美蛙类仅在春季产卵，这限制了研究人员进行实验的时间。但非洲爪蟾也带来了一些困难。这种两栖动物的卵被一层几乎无法穿透的坚硬外壳包裹，这使得Gurdon无法从卵中移除细胞核并插入新的细胞核。Gurdon将这种情况描述为幸运之至，因为他的导师刚为实验室购买了一台新的紫外线显微镜。Gurdon注意到，将卵暴露在紫外线下可以解决这两个问题，既能分解坚硬的外壳，又能破坏卵的染色体，以便他进行替换。   

现在，Gurdon可以测试Briggs和King的发现是否正确了。他首先重复了他们的实验，用一个已经开始分化的胚胎细胞的细胞核替换了卵的细胞核。他在多个卵上进行了这项操作——这些卵有时会发育成蝌蚪，这与Briggs和King的结果相矛盾。

随后，Gurdon又向前迈进了一步。他将蝌蚪的肠道细胞中的细胞核转移到卵中。与他、Briggs和King之前使用的胚胎细胞不同，肠道细胞是特化的。如果基因缺失假说正确的话，那么这些细胞会丢弃制造其他类型细胞所必需的基因，接受它们的卵将无法正常发育。但Gurdon发现，卵有时会成长为看似健康的蝌蚪。

“这真是一次完美无瑕的实验，”Cibelli说道。

每一只青蛙都是提供肠道细胞的蝌蚪的克隆体——遗传上完全相同的复制品。在Gurdon能确定这些青蛙一切正常之前，他必须查明它们是否具有生育能力。然而，当Gurdon完成博士学位时，这些青蛙尚未达到性成熟。他暂时搁置了这个实验，前往加州理工学院进行为期一年的博士后研究，调查攻击细菌/病毒的遗传学。20世纪60年代初，Gurdon返回牛津大学，学校聘请他担任讲师，他继续研究这些青蛙。这些青蛙能够繁殖，证实了从特化细胞中获取的细胞核在放入卵中后能够引发正常的发育。Gurdon于1966年报告了这些结果。   

Bronner表示，Gurdon的发现“表明在发育过程中遗传信息得以保留，这一点非常重要”。基因缺失假说是错误的。研究人员此后发现，细胞通过关闭某些基因来实现特化，而不是丢弃它们。

Gurdon的发现所产生的影响远不止于推翻基因缺失假说。他是首位利用分化细胞克隆出动物的研究者。科学家花费了30多年的时间才克隆出哺乳动物——1996年出生的多莉羊是首例——但如今，他们已经成功在20多种物种上实现了这一壮举。Cibelli表示，研究人员已经利用这一技术创建了1000多个动物模型来研究疾病。在农业领域，克隆具有优良性状的奶牛和猪也是司空见惯的事情。 

一只爪蛙卵第一次卵裂时电子显微镜成像

Gurdon的研究之所以具有分水岭意义，还因为它揭示了发育时钟可以倒转，细胞可以恢复到未特化的状态。科学家表示，卵细胞可以对细胞核进行重新编程，让发育从头开始。

张毅表示，这一发现“意味着我们可以逆转发育过程”，产生可能用于治疗疾病的未分化细胞。四十年来，研究人员触发重新编程的唯一方式是将细胞核插入卵细胞中。到了21世纪中期，京都大学的干细胞生物学家 Shinya Yamanaka发现，向成体细胞添加四种蛋白质，可以促使其转化为诱导多能干细胞（iPS细胞），这是一种未分化、类似胚胎状态的细胞。

Cibelli表示，Yamanaka的研究成果使人们对Gurdon的发现有了新的认识。Gurdon和Yamanaka共同获得了拉斯克奖和诺贝尔奖。现在，研究人员可以刺激成体细胞转化为iPS细胞，然后诱导它们分化，产生替代细胞来修复受损或患病的组织。目前，临床试验正在测试iPS细胞在治疗心脏病、帕金森病、黄斑变性和糖尿病等疾病方面的效果。   

了解Gurdon的研究人员表示，他之所以出类拔萃，不仅因为他的科学能力，还因为他的礼貌、谦逊和对他人的体谅。“他是一个举止非常得体的人，”De Robertis说。De Robertis于1972年在阿根廷布宜诺斯艾利斯勒鲁瓦研究所攻读研究生时遇到了他未来的导师，他表示Gurdon还会不遗余力地帮助学生。在一次研讨会后，De Robertis开车送Gurdon去酒店。为了回报这份善意，Gurdon为De Robertis在英国安排了博士后职位。“这是一个令人惊讶的举动，别人是不会这样做的，”De Robertis说。

Cibelli补充说，Gurdon还具有另一个重要品质：毅力。“他相当有韧性，还有一点固执。如果他遇到问题，他会坚持不懈。”

2009年Gurdon和Yamanaka共同获得拉斯克奖   

Gurdon在科学的道路上坚持了七十年，直到90岁高龄仍在实验室工作。如果当初他听从了伊顿学校生物老师那份严厉的评语，他的人生将会截然不同。他职业生涯的启示是：“如果你真的对某件事感兴趣，就坚持下去。不要因为老师认为你没什么天赋就轻易放弃。” 

本文经授权转载自微信公众号“深究科学”。

原文链接：

https://laskerfoundation.org/the-failure-who-revolutionized/