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自体实验研制的新冠疫苗,能放心接种吗?

每个人小时候都听过“神农尝百草”的故事。屠呦呦在提炼青蒿素的过程中也曾亲身试药。诺奖得主马歇尔喝下幽门螺杆菌培养液的故事更是传遍了全世界,人人都赞他“勇敢献身”。如今的新冠疫情时代,各国争相研发疫苗,也有不少研究人员把自己当“小白鼠”,拿自己做医学试验。不过,我们真的还需要“勇于献身”的自体实验吗?自体实验研制出来的新冠疫苗,我们能够放心接种吗?
 
撰文 | 小叶
 
新冠肺炎全球肆虐10多个月,确诊感染人数逾4千万,死亡人数逾110万。全球民众翘首期待的疫苗已有不少进入了人数更多、范围更广的三期临床试验阶段。实际上,从疫苗研发之初,就不断有媒体报道,一些研究人员把自己当成第一批“小白鼠”来检验疫苗的效果和安全性。在医学界,这可谓是“传统操作”了,甚至有专业术语来描述这类行为:“自体实验”(Self-experimentation)。在生物医学飞速发展的今天,自体实验是否还有存在的必要?是否还能达到它的目的?
 
勇敢的先驱
 
2012年,美国心脏病学家和医学史学家Allen Weisse发表了《自体实验及其在医学研究中的作用》(Self-experimentation and Its Role in Medical Research)一文[1],细数了从1800年到1999年医学史上的自体实验。据统计,有记载的实验总共465例,基本出现在传染病、麻醉学及疫苗研发等领域,而热衷于自体实验的前五个国家依次是美国、德国、英国、前苏联和法国。
 
最著名的以身试疫苗故事莫过于脊髓灰质炎(又名小儿麻痹症)疫苗的问世。1952年,美国匹兹堡大学的病毒学家Jonas Salk为自己和妻子、孩子注射了他研发的脊灰疫苗,证实灭活病毒也可以产生抗体。此外,前苏联的脊髓灰质炎专家Marina Voroshilova和Mikhail Chumakov夫妇在1959年先给自己接种了试验疫苗,然后让三个儿子服下了含有减活病毒的糖丸。最终,经过科学界的不懈努力,世界卫生组织于1994年宣布,西半球彻底消灭了这一疾病。
 
黄热病及其疫苗的研究也不乏伟大的自我牺牲精神。19世纪末美西战争期间,美国陆军医生Walter Reed带领团队抵达古巴,研究黄热病毒。为了证明这是蚊媒传播疾病,研究人员有意让叮咬过黄热病患者的蚊子咬上几口,许多试验者纷纷病倒,一人因感染而身亡。这一研究成功推动了当地灭蚊运动,极大减少了感染病例。1930年,病毒学家Max Theiler接受洛克菲勒基金会资助,开始研发黄热病疫苗,他自己也当上了第一名受试者,最终成功发明无毒无害的17D疫苗,终结了黄热病作为主要传染病的历史。1951年因此荣获诺贝尔奖。
 
据Weisse统计,历史上所有的自体实验中,89%都取得了成功,试验结果证明了研究者的理论。此外,在荣获诺贝尔奖的科学家中,有14位都曾干过“为求真理,献祭自己”的事情。除了Max Theiler,最出名的要数2005年的诺奖得主Barry Marshall。早在80年代,他就大胆喝下了整整一杯幽门螺杆菌培养液,正是他“以身试菌”的胆魄,最终找出了胃炎和胃溃疡的真凶,扭转了错误的医疗与诊治手段。而我们熟悉的中国科学家屠呦呦,也在当年研发抗疟疾药物时,自己身先士卒,当上了第一个试验对象。
表现Marshall勇敢吞下细菌培养液的小漫画。丨来源:Abbott
 
处在“灰色地带”的自体实验
 
上述科学史料让人们不禁感叹科学家的无私奉献,也庆幸绝大多数实验最终获得成功。然而,现代医学人体试验实际上离不开伦理规范的牢牢约束,那么,让科学家如此沉迷的自体实验是否为法律和伦理所允许呢?
 
1947年宣布的《纽伦堡法则》是人类历史上第一部理性规范人体试验研究的国际伦理指南。有鉴于第二次世界大战期间,纳粹医生犯下的种种令人发指的人体实验暴行,《纽伦堡法则》确定了知情同意和免于强制、合理设计科学试验、有利于试验参与者等医学试验的基本原则。
 
《纽伦堡法则》十大要点[2]
 
1. 人体试验必须要求受体的完全法律能力,他必须要出于自愿、完全告知和知情同意。
 
2. 试验的目的是积极的,且有利于社会,用其他方式不能得到试验的结果。
 
3. 试验应该有先前知识作为前提,比如动物试验的结果,以此证明人体试验的合理正当性。
 
4. 试验应该避免身体和心理不必要的创伤和损害。
 
5. 一旦有理由相信存在任何潜在死亡或者残疾的风险,试验不得继续进行。
 
6. 试验的风险应该与可预期的人类受益比例相称,试验的代价不得超过人类受益的所得。
 
7. 提供充分的准备和有效的设备,足以充分保护受体,使他们不面临试验的风险。
 
8. 实施或参与试验的人员必须受过完整的训练、具备科学的资格。
 
9. 一旦感到身体或心理难以继续,受体有权立即停止试验。
 
10. 同样地,医疗人员一旦发现继续试验会带来危险,试验就必须停止。
纽伦堡审判期间对纳粹医生的庭审照片丨来源:clinfield.com
 
1964年,第十三届医学协会通过了《世界医学协会赫尔辛基宣言》(简称《赫尔辛基宣言》),基于《纽伦堡法则》再次明确了人体试验必须遵守的重要伦理原则,如知情同意、尊重原则、伦理审查等,版本不断修订至今。这两份重要的国际经典文献设立了医学试验的伦理底线,是各国——包括我国在内——在制定相应监督和管理规范时遵循的基础。
 
然而,细看其中究竟,两份文件都没有明确讨论自体实验问题。或许可以理解为,自体实验并非明令禁止。至于国家内部办法,在我国,国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会组织今年4月发布了最新修订的《药物临床试验质量管理规范》[3],详细定义了研究者和受试者,并制定了研究者的具体行为规范守则,但其中并没有提到研究者是否能够成为受试者,展开自体实验等情况。
 
Weisse在自己发表的文章中提到,他曾给美国食品药品管理局(FDA)、国立卫生院(NIH)和医学研究所写过邮件,询问是否有具体指南或政策,都没有得到肯定答复。
 
不过,自体实验的确不受鼓励。以美国为例,1954年,NIH曾限制将研究人员作为本人研究的受试者[4]。根据1974年的《国家研究法案》,所有需要在人类受试者身上展开的研究,都要经过研究机构伦理审查委员会的批准。如今,美国大多数的研究机构还遵守着《美国联邦受试者保护通则》(Federal Policy for the Protection of Human Subjects,简称《通则》the Common Rule),要求受试者知情同意,还要给高危人群提供额外保护,譬如囚犯、孕妇、儿童和胎儿等。如果以上都行不通,研究者才可以推举自己成为和其他人一样的候选被试。
 
除此之外,《通则》还监管着联邦资助的研究。例如,新冠疫情期间,一些科学家——以哈佛医学院的遗传学家George Church为代表,参与了公民科学组织RaDVaC(Rapid Deployment Vaccine Collaborative,意为“疫苗快速部署协作”)的鼻腔喷剂疫苗研发并自行接种,虽然RaDVaC并未使用任何联邦基金,但George Church所在的哈佛大学要遵守政策依从性保证(Federal Wide Assurance),也就是说,大学公共机构展开的所有研究活动,无论资金来源,都要接受一份机构的原则声明指导,该声明旨在保护人类受试者权利和利益,而且所涉及的美国机构和其审查委员会都要遵守《通则》的规范。据报道,自体接种实验免疫反应研究是在George Church的哈佛实验室所计划展开的,那这是不是也获得了伦理审查委员会批准,并接受相应规范的监督指导呢?目前并没有相关消息。
 
与此同时,FDA在药物资源方面(包括人类生物材料和生物制剂)也具有类似的监督规范权力。因此,RaDVaC项目用到的所有生物材料应该也在FDA管理的范围内。尽管历史上FDA从没有行使这样的权力来规范小规模的自体实验,但还是保留着将来使用的可能性。
 
实际上,自体实验的做法似乎正在慢慢失去医学界内部的支持。现代生命科学研究的伦理审查严格程度较之过去大大提高了,受试者招募也越来越强调合规性。Weisse的研究揭示,上世纪后半叶自体实验数量骤降,只出现了82例。他认为,合作研究规模扩大也是重要的原因:“近几年的潮流趋向于合作研究,规模往往很大,因此一个人躲在实验室展开自体实验,这种做法像老古董一样了。”
 
自体实验所引发的科学及伦理问题也不可小觑。还是以RaDVaC为例:如果RaDVaC打算普遍推广自研疫苗的相关专业知识,那么,仅来自非系统性自体实验的小规模数据分析是否在科学上有效呢?如果研究人员高估疫苗作用,或者未能报告副作用,那么实验结果就会出现偏倚,也就不太可能产生有用的信息。
 
而且,自体监测实验无法采取随机双盲对照的实验设计。在随机双盲实验中,研究人员不知道谁接受了干预措施,谁拿到的是安慰剂,这是为了最大程度地排除无关因素的干扰。然而,研究者本人参与试验,其参与动机可能会影响实验结果,降低研究的客观性。
 
总之,RaDVaC尚无法与精心设计、标准系统化的疫苗实验相提并论,数据的有效性和有用性问题,疫苗接种者的评估或监控问题,揭盲问题,对照组问题,这些都存在疑问。
 
除了实验及研究者本身之外,参与自行接种的其他同行、朋友和家人,甚至包括那些通过网络获取配方而自制疫苗使用的人,尽管他们都遵循专业建议(让我们假设所有人都遵守了),但仍有可能高估自己的免疫情况,认为自己受保护了,就不再遵守原先的防疫措施,结果成了实际上的风险源。[5]
 
因此,自体实验过去、现在乃至未来可能始终会是一种游走在“灰色地带”的边缘性操作。面对过往成功的案例,我们确实很难反驳,甚至彻底抹杀其存在的意义,但时至今日,面对严格的限制审查和各种规范标准化,自体实验也许会隐秘于“灰色地带”,不再被报告出来。
 
新冠疫情时代的自体实验
 
在新冠疫苗研发如火如荼之际,自体实验再次浮出水面。今年2月,有媒体报道,天津大学免疫学家黄金海教授一口气服用了四倍剂量的自研口服实验疫苗,虽然未报告任何不良反应,但校方很快澄清,该疫苗仍需后续动物及人体实验证明其效果和安全性。
 
7月末,中国疾病控制和预防中心主任高福在一次网络研讨会上提到自己也注射了一种实验性疫苗,希望增强公众对疫苗的信心。
 
俄罗斯也有类似的举动。莫斯科加马列亚流行病与微生物学国家研究中心主任Alexander Gintsburg承认,今年3月,在人体临床试验开始前,就先给自己注射了最新研发的疫苗。
 
而前文提到的美国RaDVaC的自研新冠疫苗鼻腔喷剂在网络媒体平台上着实火了一把,该项目的联合创始人Preston Estep表示自己最先接种了该疫苗,同时参与的还有20名其他研究人员,包括前面提到的George Church。7月,他们在组织官方网站上公开了“白皮书”,共享了具体配方,以供他人复制。[6]
RaDVaC的联合创始人Preston Estep(左)与哈佛医学院的遗传学家George Church(右)于2018年的合照丨来源 :@PrestonWEstep/Twitter
 
除了病毒科学家以外,还有所谓的“生物黑客”(biohackers),他们往往是一些离开科学界的科研工作者,独立成团,用DIY方式研发新疫苗。比如,曾经给自己进行全身微生物组移植(包括粪便移植)的Josiah Zayner,这位毕业于芝加哥大学的生物博士公开了自行注射DIY新冠疫苗计划,并在Twitter上直播团队成员制作疫苗并注射的全过程。[7]
 
自体实验疫苗,能放心使用吗?
 
无论自体实验科学家以及黑客的动机如何,究竟是献身科学、造福大众,还是面对成功可能带来的名利而大胆赌上一把;无论这些自体实验所证明的疫苗效力如何,当少数研究者得到的有效实验成果要转化为大众所用的实用疫苗,我们都不应该忽视疫苗研发过程中最最重要的标准:疫苗安全性。
 
疫苗从研发到最终上市使用,要经过五个阶段,分别是研发阶段、注册阶段、生产阶段、流通阶段和使用阶段。从研发到获批上市之前,所有疫苗必须经过三期临床试验。而且每个阶段都层层把关,目的在于确保疫苗的安全性。只要有一个环节出现闪失,都可能付出沉重的代价。历史上,救命疫苗变成害人毒疫苗的情况在很多国家都发生过,例如美国的科特事件(1955)、日本的乙肝疫苗使用带毒血清事情(1996)、印度篡改五联疫苗质保时间(2015)等等。
图:脊灰疫苗面世后,迫于民众的急切需求,FDA迅速授权5家制药公司生产疫苗。其中,科特制药公司由于缺乏疫苗生产经验,没能充分中和病毒毒性,让原本能产生抗体的疫苗变成了传播病毒的杀手,导致4万名儿童感染,200人不同程度致残,10人死亡。图为科特制药公司(Cutter Laboratories)职员在为疫苗发送做准备。来源|美联社
 
另外,全球各国对待疫苗所持的态度差异也不小。达沃斯世界经济论坛近期与益普索 (Ipsos) 进行的一项全球调查显示,对新冠疫苗接种意愿最高的国家分别是中国(97%)、巴西(88%)、澳大利亚(88%)和印度(87%)[8]。而在美国,人们对于疫苗的信任度极其低迷,民调显示,即使疫情凶猛,也只有50%的美国人确认自己会接种疫苗。
 
如今冒出来的各种自体实验疫苗其实再次迎合了大众千呼万唤的急迫心理,同时也凝聚了全球各地科研人员积极探索的勇气和决心,可敬可佩。但是,不受控制的自体实验无论在科学意义上、伦理上,还是在法律上,都仍处在相当暧昧的境地。
 
若真要获批上市,进入大规模生产和使用阶段,参与自体实验的科学家还是应该老老实实遵循标准试验规范,将自己的专业知识和技能应用到更严谨的项目中。于此同时,监管部门也需要始终保持谨慎态度,毕竟疫苗的安全性始终是重中之重。
 
参考文献
 
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298919/
 
[2] http://www.court.gov.cn/jianshe-xiangqing-172922.html
 
[3] http://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5525106.htm
 
[4] https://www.sciencemag.org/careers/2016/12/do-it-yourself-when-researcher-becomes-subject
 
[5] https://www.scientificamerican.com/article/do-it-yourself-vaccines-for-covid-19/
 
[6] https://radvac.org/wp-content/uploads/2020/08/White-Paper-SARS-CoV-2-vaccine-ver-3-0-1.pdf
 
[7] https://www.the-scientist.com/news-opinion/self-experimentation-in-the-time-of-covid-19-67805
 
[8] https://mp.weixin.qq.com/s/rI0hap6i_UKSGd3--IBLXw
 



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