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治疗帕金森:大脑深处,一颗核桃大小的谜团

在上期文章《 生产贵族紫的染料工厂里,诞生了精神分裂症的解药》中,我们讲到了从抗疟疾研究中萌生的染料工业是如何发展为现代医药工业的。在这一过程中,出现了三个抗精神分裂症药物:氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)、利血平(reserpine)和氟哌啶醇(haloperidol)。对它们的研究都指向了大脑中非常重要的一种神经递质——多巴胺。
 
撰文 | 杨奔(美国西北大学)
 
在上世纪50年代之前,有过很多精神疾病理论,但没有一种是靠谱的。直到50年代,出现了上期文章提到的三个抗精神疾病药物以及染料工厂合成的一些有致幻作用的毒品,对它们的研究才又引发了新的精神分裂症理论,其中,“血清素理论”成为了当时的主流[1]。
 
血清素理论认为,神经递质血清素失调是精神疾病的主要致病原因。这一理论立足的最重要证据是当时的学术巨擎、现代“化学药理学之父”Bernard Brodie发现,抗精神分裂药利血平(reserpine)能清空大脑内的血清素(详见上期文章)。
 
当时,在Brodie实验室访问的Avid Carlsson(2000年诺贝尔生理学或医学奖得主)也参与了利血平的研究。因多巴胺和去甲肾上腺激素在结构上与血清素相似,Carlsson提出,利血平是否也会清空多巴胺和去甲肾上腺素。但强势的Brodie觉得自己已经解决了利血平治疗精神分裂症的机制,无需再作研究。后来,Carlsson回到瑞典,自个儿接着研究利血平,结果发现自己的假设是正确的,利血平还真能清空多巴胺和去甲肾上腺激素!
 
不过在当时,多巴胺还不是个有名的神经递质——事实上它到底算不算是个神经递质,还是仅仅是去甲肾上腺素合成过程中的一个产物,仍存在很大争议(图1)。甚至神经细胞以释放神经递质类化学物质交流,而不是以电信号交流的观点也才刚刚开始在圈内被接受。多巴胺是什么,根本没人关心。
图1. 多巴胺和去甲肾上腺素的生物合成途径。丨来自Wikipedia,作者汉化加注。
 
也许,多巴胺也很重要?如果多巴胺是利血平的一个重要靶点,那么重新补充多巴胺就能逆转利血平的作用,多巴胺也就有可能在精神分裂症中扮演重要角色。
 
Carlsson决定设计实验来验证自己的想法。
 
老鼠显然不会告诉我们它们是否产生了幻觉等精神分裂症状(最新的研究发现或许可以)。不过,利血平首先是作为镇静剂使用,所以我们可以通过观察小鼠是镇静(不动)还是觉醒(动),来验证利血平和多巴胺的作用。
 
如果利血平的镇静作用是清空多巴胺所引起的,是不是给小鼠注射多巴胺就能抗镇静,让小鼠再动起来?
 
多巴胺不能跨血脑屏障,于是Carlsson选择了注射多巴胺的前代谢物——左旋多巴(levodopa,参考图1),结果,在经利血平处理的小鼠和兔子上,左旋多巴都让小动物从镇静中重新兴奋起来[2]。接着,Carlsson又证明了左旋多巴在大脑中确实被代谢成了多巴胺,而不是去甲肾上腺素和血清素[3]。随后,Calrsson的学生们又发现在几个脑区(包括基底核核团),多巴胺含量远高于去甲肾上腺素[4]。
 
一连串的证据最终证明,多巴胺不仅仅是一个代谢中间产物,而且是一个独立的神经递质。由此,Carlsson提出,精神分裂症可能不仅是由血清素,而是由多巴胺、血清素和去甲肾上腺素这三种单胺类神经递质功能异常导致的。他还首次提出,在精神分裂症之外,多巴胺或许还可以直接调控运动[5]。
 
虽然Carlsson研究的是精神分裂症,但他推导出的“多巴胺诱发运动”这条逻辑链,无意间为另一种大脑疾病——帕金森症——的研究打开了一扇门。
 
巧的是,帕金森症的研究又最终反馈回精神分裂症研究,并最终孵化出精神分裂症的“多巴胺理论”。
 
帕金森症
 
上世纪60年代,就在精神分裂症的研究热烈开展之时,帕金森症的研究也取得了重要进展。
 
帕金森症(Parkinson’s disease,PD)是第二大神经退化性疾病,仅次于阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆症。1817年James Parkinson医生最早描述了帕金森症状,于是便以他的名字命名了该疾病。
 
帕金森症的运动症状主要有颤抖(tremor)、肢体僵硬(rigidity)、运动不能和运动迟缓(akinesia/bradykinesia),以及姿势不稳(postural disturbance)等。历史上,超现实主义艺术家萨尔瓦多·达利,拳王穆罕默德·阿里、演员凯瑟琳·赫本、以及我们熟知的陈景润和巴金都曾遭受过帕金森症的折磨。在美国,有两个重要的帕金森症基金也源于两位患者:演员Michael J. Fox得帕金森症之后成立的The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research和为纪念得帕金森症的议员Morris Udall而成立的NIH的Morris K. Udall Centers of Excellence in Parkinson's Disease Research。
 
人们通常认为,帕金森症是运动障碍性疾病,而阿尔兹海默症是记忆障碍性疾病,但事实上两个病对人体的影响范围都非常广泛,除了运动和记忆,它们也都会影响情绪、知觉等多个方面,只不过运动受损和记忆受损分别是两者比较明显的主要症状。
 
帕金森的运动症状是由中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺细胞死亡导致的。多巴胺细胞,即合成并释放多巴胺的神经细胞。它们分泌黑色素,所以解剖时可以看到这一小块多巴胺细胞集中的区域是黑色的,故称为“黑质”(图2-3)。
图2. 人脑的中脑冠状切面,黑色部分为黑质致密部的多巴胺细胞,其腹侧(即中黑色部分下方)为黑质网状部(substantia nigra pars reticulata,SNr,有时也称为稀疏部pars diffusa,细胞密度相对致密部而言较稀疏)。丨作者供图
图3. 比较健康人和帕金森病人中脑切片,可见帕金森病人黑质细胞减少或消失了。丨作者供图
 
多巴胺的角色
 
为什么黑质多巴胺细胞的死亡会导致帕金森症的运动症状呢?
 
1960年,奥地利科学家Oleh Hornykiewicz和他的博后Herbert Ehringer发现帕金森症病人大脑里一个叫纹状体(striatum)的脑区里多巴胺显著减少或消失了[6]。于是Hornykiewicz首次提出,纹状体多巴胺可能来自中脑黑质多巴胺细胞到纹状体的投射[7](什么是投射?参考小贴士1)。也就是说,帕金森症病人的黑质减少/消失了,分泌不出多巴胺了,自然也就没有多巴胺运送到纹状体了。
 
后来的研究发现,纹状体对大脑调控运动起到重要作用。同时,已知能阻断多巴胺的抗精神疾病药物可以导致类似帕金森症状的副作用(详见上期文章)——种种线索综合起来,意味着多巴胺可能在帕金森症和精神分裂症中都扮演着重要角色。
 
小贴士1:神经细胞的投射
图4.神经突触结构(点击看大图)。来自GeneTex网站,作者汉化加注。
 
神经细胞和其他细胞有一个形态上的巨大差别:神经细胞除了细胞体之外,还有“手”和“脚”伸出来。“手”,就是轴突(axon),“脚”,就是树突(dendrite)。
 
一个神经细胞一般只有一只“手”,但伸出去后会分叉,就像多根“手指”,可以伸到很远的地方,和其他神经细胞交流。比如中脑黑质的多巴胺细胞,将“手”一路伸到前脑纹状体,这便称为投射通路。多巴胺细胞的“手”在纹状体又会形成众多分叉,和大量的纹状体细胞交流,通过释放多巴胺(像吹泡泡一样,详见上期文章)来调控纹状体细胞的活性。
 
神经细胞的“脚”则接收来自其他神经细胞的“手”所释放的神经递质信号,就像树根深入泥土,吸收水分和营养。通常一个神经细胞的“手”会和其他神经细胞的“脚”和身体交流,这个交流的地方便是图中圆圈里的部分,由现代神经科学的奠基人之一查尔斯·谢灵顿爵士命名为神经突触(synapse)。Synapse一词来自希腊语sunapsis,意为“接触点”,是由英国古典学者A. W. Verrall推荐给谢灵顿的。
 
受Carlsson的研究启发,Hornykiewicz提出用左旋多巴来治疗帕金森症。不过,当时的主流观点认为帕金森症也是由血清素缺失导致的。Hornykiewicz花了一年时间,说服神经科医生Walther Birkmayer给帕金森病人注射左旋多巴——而后者根本不相信Hornykiewicz的理论,他同样认为帕金森症是血清素缺失导致的[8]。
 
不过,Birkmayer很快被打脸了,他拗不过Hornykiewicz的软磨硬泡,给帕金森病人注射了左旋多巴。本已卧床而不能动的病人,就像Carlsson实验中处于镇静状态的小鼠和兔子一样,注射后直接站起来像正常人一样行走,最终证明左旋多巴确实能治疗帕金森症[9]。
 
几乎同时,日本和加拿大也传来了类似的消息,多巴胺在帕金森症病人纹状体脑区消失,而给病人注射左旋多巴则可改善症状[10-11]。
 
再后来,经过George Cotzias医生的剂量改良[12-13],左旋多巴终获批准用于治疗帕金森症。Cotzias也因此获得1969年的拉斯克临床医学奖。目前,左旋多巴仍是最主要的、也是最有效的治疗帕金森症的药物。
 
Hornykiewicz缺席2000年的诺贝尔生理学或医学奖(当年,三位获奖者中的两位Carlsson和Greengard都是研究多巴胺的),引起学术圈强烈不满,有250名神经科学家与医生联名致信诺贝尔奖委员会表示谴责[14]。
 
2020年5月26日,Hornykiewicz去世。
 
在1999年第13届国际帕金森会议上,Hornykiewicz曾和年轻科学家分享了五点科研建议,其中第二点是:“当你的导师指导你的时候,你要认真听,并充满敬意;但当你回头继续做实验的时候,你按照你认为对的方法去做,即便和你导师的想法不一样。”[15]
 
“Listen attentively and respectfully when your supervisor and teachers give you advice; but after that, you should pursue an experimental plan that you think is the best, even if it differs from their opinions.”
 
——Oleh Hornykiewicz
图5. Oleh Hornykiewicz(1926-2020)
 
全身敏感的多刺神经元
 
现在我们知道,中脑黑质的多巴胺细胞投射到纹状体,在纹状体释放多巴胺,调控纹状体细胞活性,从而调控运动。一旦纹状体缺失了多巴胺,就会引起帕金森症。那么这一切具体都是怎样调控的呢?
 
要搞清答案,我们得了解纹状体里的神经细胞长什么样。
 
纹状体中95%的细胞都是多刺投射神经元(spiny projection neurons,SPNs,过去也称中型多刺神经元Medium spiny neurons,MSNs,但中型的称呼并不十分准确,故现在多称SPNs)。这个“刺”便是突触形成的地方(图6)。这就意味着,这种神经元全身有很多很多的信息接收点。
图6. 在纹状体多刺投射神经元SPN 中填充荧光蛋白后,便可看到它的“脚”上有很多像“刺”一样的突起(右图数字所标)[16]。(注意:右图是左图中黄框内的部分)
 
纹状体之所以称为纹状体,是因为来自大脑皮层的投射形成纤维束(很多个神经细胞的“手”绑在一起成束),在解剖上就形成了条纹。该条纹也称为Wilson’s pencils,因神经病学家S.A. Kinnier Wilson(1878-1937)将其描述为“像铅笔一样的”神经纤维束(图7)。
 
大脑皮层神经细胞的“手”和纹状体多刺投射神经元SPN的“脚”结合形成的突触便在这个像“刺”一样的地方的顶部,也就是说,“刺”是皮层与纹状体对话的地方。
图7. 纹状体的条纹(箭头所示),又称Wilson’s pencils或the pencil fibers of Wilson[17]。
 
我们身体的运动是由纹状体和其他几个脑区一起组成大脑的基底核核团(basal ganglia,直译为基底神经节,但它并不是神经节,所以笔者认为基底核的翻译更准确)来调控的。
 
其中,纹状体是基底核的入口,接收来自大脑皮层的指令(比如,我要转动眼珠子);上文提到的中脑黑质网状部(SNr,图2)是基底核的主要出口,它将基底核处理后的信号输出到脑干中负责运动的脑区,直接调节运动(比如,通过动眼神经控制眼球外周的四条肌肉),或经丘脑(thalamus)输回大脑运动皮层调控运动(图8)。
图8. 小鼠基底核结构。纹状体(striatum)中蓝色的多刺投射神经元直接投射到中脑黑质(SNr)和内侧苍白球(GPm,m为medial,现多称GPi,i 为internal),故该细胞也被称为直接通路细胞(direct pathway SPNs,dSPNs),蓝色箭头为直接投射通路;红色的多刺投射神经元先投射到苍白球(GP,现多称外侧苍白球GPe,e为external),再到丘脑下核(STN),最终间接到达黑质(SNr)和内侧苍白球(GPm),故该细胞也被称为间接通路细胞(indirect pathway SPNs,iSPNs),红色箭头为间接投射通路[18] 。
 
经典Go/NoGo模型
 
到20世纪60年代末,科学家大概已经知道基底核参与调控运动,但具体通路尚不清楚。当时还在NIH做博后的Mahlon DeLong等人将电极插入到基底核的不同脑区,记录细胞活性和对运动的影响,最终为我们描绘出基底核调控运动的具体通路。
 
从基底核入口到基底核出口有两条投射通路:直接通路(direct pathway,图8中的蓝色箭头)和间接通路(indirect pathway,图8中的红色箭头)。
 
直接通路又叫“Go”(动),间接通路又叫“NoGo”(不动,或静)。这是因为,在整个结构中,除了丘脑下核(STN)为兴奋性细胞,其他所有核团,包括纹状体和黑质网状部都是抑制性细胞。
 
抑制性细胞释放抑制性神经递质GABA(γ-aminobutyric acid,γ-氨基丁酸),抑制下游细胞的活性,让它们“静下来”;而丘脑下核则释放兴奋性神经递质谷氨酸(glutamate),激活下游细胞,让它们“动起来”。
 
这时,我们可以看到神经系统的精妙之处:
 
直接通路的两端都是抑制性细胞,通路下游的细胞本该抑制它下游的细胞,但它的功能又被上游细胞抑制了,“抑制-抑制”,负负得正,结果促进了运动(Go)。
 
同理,间接通道则为抑制-抑制-激活-抑制(图8中红色箭头:纹状体-苍白球-丘脑下核-黑质网状部/内侧苍白球),有三个抑制,最终还是负(抑制),结果是抑制了运动(NoGo)。
 
Go/NoGo模型也称为基底核的经典模型。
图9. 小鼠基底核结构与功能示意图。黑色框内为基底核核团;红色代表兴奋性神经元/投射,释放谷氨酸;蓝色代表抑制性神经元/投射,释放GABA;黄色代表多巴胺细胞/投射,释放多巴胺。(作者作图)
 
11年前,科学家用新的光遗传技术(一种用光来调控神经细胞活性的技术),特异性地激活纹状体直接通道细胞,果然促进了小鼠运动(Go);特异性地激活纹状体间接通道细胞,果然也抑制了小鼠运动(NoGo),最终证明Go/NoGo模型大体上是正确的[19]。不过,最新的研究提示,该模型仍需修正(下期文章会讲到)。
 
深脑刺激
 
时间来到20世纪70年代末,乔治华盛顿大学化学专业的研究生Barry Kidston通过阅读文献偷偷合成了鸦片类毒品MPPP(俗称“合成海洛因”),在校园和街头贩卖。但是,他的MPPP纯度不高,参杂了另外一个产物MPTP(图10)。结果,大量二十多岁的“客户”年纪轻轻,便在飘飘欲仙之中得上了帕金森症。
 
后来,经美国国立卫生研究院(NIH)的J. William Langston研究确定,MPTP专杀中脑黑质多巴胺细胞,引起帕金森症。对那些吸毒的孩子们来说,这是不幸的,但对科研人员来说,MPTP带来了非常重要的帕金森症动物模型——即,给动物注射MPTP,引导帕金森症。对这段历史感兴趣的读者可以参考Langston与Jon Palfreman合著的The Case of the Frozen Addicts一书(笔者未读过,无法对该书内容做评论)。
图10.化学合成毒品MPPP[20]。
 
借助MPTP动物模型,DeLong发现,丘脑下核(STN)——也就是整个基底核中唯一存在大量兴奋性神经元的核团——在帕金森症中异常放电,切除后就能改善帕金森症状[21]。
 
几乎同时,在法国的脑外科医生Alim Louis Benabid有了一个意外发现。他在给一个全身多处颤抖的病人做大脑手术切除时,按惯例先将电极插入丘脑不同区域做低频刺激,明确刺激位点是否准确,但出于好奇,他将刺激频率调高,到了将近100赫兹,意外发现病人竟不再颤抖了。后来,Benabid读到了DeLong关于切除丘脑下核的研究,尝试给帕金森症病人做丘脑下核的高频刺激,最终建立起了除左旋多巴之外另一个最重要的帕金森症疗法——深脑刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)[22]。
 
为表彰DeLong对直接/间接通路的研究和对经典Go/NoGo模型的贡献,以及Benabid对帕金森深脑刺激治疗的发展,2014年的拉斯克临床医学奖颁发给了两人。此后,他们又分别获得了2014 和2015年的科学突破奖(Breakthrough Prize in Life Sciences)。
图11. Mahlon DeLong和Alim Louis Benabid共享2014年的拉斯克临床医学奖。
 
小贴士2
 
科学突破奖是目前奖金最高的科学奖,每人300万美金,由几个富豪,包括Google创始人夫妇,Facebook创始人夫妇,马化腾等人捐款成立。生命科学方面还另外单独设立了一个帕金森和神经退化疾病奖,笔者估计这可能和Google创始人Sergey Brin有关,他母亲患有帕金森症,他们家族携带一个帕金森致病基因LRRK2的突变。
 
未完待续
 
在最新上映的漫威电影《黑寡妇》中,黑寡妇特工们的行为受特务组织“红屋”(Red Room)控制,电影给出的“科学解释”是,红屋控制着她们的basal ganglia脑区——也就是我们今天介绍的基底核核团。不过电影里使用的小猪屏住呼吸的例子不太准确,因为呼吸是受脑干的几个核团控制,而不归基底核管。基底核主要控制的是帕金森症症状相关的粗运动,比如稳定的站立、行走、拿杯子喝水等,以及一些精细运动、运动技能习得、习惯形成,比如弹钢琴、溜冰等。
 
笔者现在研究的就是基底核细胞如何调控运动技能的习得。每当看着女儿在苦苦练习一首新的钢琴曲或一个新的溜冰动作时,我就会想,如果能知道运动技能习得的机制,那是不是就能人为激活相关的基底核细胞,帮我女儿巩固钢琴和溜冰技能?这样她就不用天天练习了——甚至,她都不用学习这些动作,我只要激活相关的神经细胞,给她直接植入运动记忆就行了。
图12. 电影《黑客帝国》(1999)中,程序员将柔道格斗动直接载入Neo脑中。
 
当然,现在看来这些想法可能有点科幻,但在未来不是不可能。就像所有的科学知识和技术一样,神经科学能用来帮助人类,也能用来毁灭人类。像“红屋”控制黑寡妇特工这种想法,曾有一位神经科学家Curtis C. Bell也曾想到过。他发现了小脑中一种特殊的突触脉冲时序依赖可塑性[23],就因这一担忧而放弃了科研,并发起倡议,请求神经科学家不要参与反人权、反国际法的研究。倡议书及签名网页是:
 
http://www.tinyurl.com/neuroscientistpledge
 
现在,我们知道纹状体可以通过两条通路来调控运动,一条直接通路促进运动(Go),一条间接通路抑制运动(NoGo)。我们还知道了基底核中的丘脑下核(STN)异常放电和帕金森症有关。
 
但这还没完。
 
不就是接受多巴胺,为什么要两条通路,而且还弄得那么复杂?纹状体中的多巴胺,到底是怎么通过调控神经元活性来调节运动的?这跟精神分裂症又有什么关系?
 
答案,我们下回分解。
 
参考文献
 
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