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生产贵族紫的染料工厂里,诞生了精神分裂症的解药

这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药,人们开始相信精神疾病和其他的病一样,可以通过药物治疗好,就像抗生素能治疗感染一样。
 
撰文 | 杨奔(美国西北大学)
 
2019年,一部台剧《我们与恶的距离》赢得了观众的好评,豆瓣评分至今保持在9.4的高位。非常难得的是,这部剧描述了精神分裂症患者不受控制的行为和备受折磨的情景。
 
精神分裂症(Schizophrenia),又译思觉失调症,schizein源于希腊词根schizo-,表示分裂,phrēn是词根,表示心智。它是一种慢性且严重的精神疾患,在全世界影响着超过2000万人。精神分裂症有三大主要症状群[1]:
 
1. 精神病症状或阳性症状(psychotic or positive symptoms):包括视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉感官的改变,思维和行为的异常。常见的精神分裂主要症状有幻觉(hallucination,包括幻视和幻听)以及妄想(delusion)。
 
2. 阴性症状(negative symptoms):包括对生活工作失去动力和兴趣,反社交、情感冷淡或迟钝等。
 
3. 认知症状(cognitive symptoms):包括注意力和记忆的障碍。
 
一切从疟疾开始
 
与其他疾病“先研究病”“再研究药”的研究方式不同,现代精神分裂症的研究与药物的发展密不可分。
 
而现代医药工业发展,尤其是抗精神疾病药物发展则起始于抗疟疾研究和纺织染料业。
 
疟疾(malaria)是一种全球性寄生虫传染病,主要通过蚊子传播,人和动物都会感染。生疟疾会“打摆子”(发高烧),秘鲁土著将金鸡纳树皮入酒,用来治疗发烧,后来发现这个法子也能治疗疟疾。由此,提取自金鸡纳树皮的奎宁成为第一种有效治疗疟疾的药物。
 
上世纪70年代,中国科学家从黄花蒿中成功提取青蒿素(artemisinin)用于治疗疟疾。研发团队主要成员屠呦呦因此获得2015年诺贝尔医学或生理学奖。虽然现在发达国家和地区已不再有疟疾流行,但截止2019年,全球仍有87个国家为疟疾疫区,2.29亿人新感染疟疾,死亡40.9万人,其中94%死亡病例在非洲国家[2]。
 
19世纪50年代,克里米亚战争爆发,军队医疗卫生条件差,大量英军士兵感染了伤寒、霍乱、疟疾。死于这些传染病的人数远大于战死的人数,南丁格尔护士改善了野战医院的卫生条件,极大降低了死亡人数。对于疟疾,当时唯一的治疗就是从在金鸡纳树皮中提取奎宁,但金鸡纳树皮毕竟是有限的,英国急需找到一种人工合成奎宁的方法。
 
当时皇家化学学院(Royal College of Chemistry)的August Wilhelm von Hofmann(von是德国贵族头衔,过去的科学家做出突出贡献会被封为贵族、爵士等。现在封爵的大部分都是明星艺人,作为科学家有点生不逢时,当然我们做科研的目的也不是为了加官晋爵)认为可以从煤焦油——焦炭和煤气加工的副产品——中合成奎宁,并将这个挑战交给他的学生们。其中一个学生Sir William Henry Perkin爵士(当然当时他才18岁,还没封爵,封爵是他去世前一年的事)接受了这个挑战,在自家阁楼闷头做实验。Perkin是个勇敢且勤劳的孩子,要知道在他之前Hofmann的另一个学生在挑战这个实验的过程中不幸烧死了。
 
Perkin从煤焦油中分离出苯胺(aniline),再加入橙红色重铬酸钾(potassium dichromate)粉末,结果合成出来的是沥青状的黑色残渣,附着在烧瓶底部。显然这不是奎宁。于是Perkin在烧瓶里加入酒精把残渣洗掉,结果,见证奇迹的时刻出现了——黑色残渣变成了亮丽的紫色!这就是人类历史上第一个合成染料“苯胺紫”。Perkin爱好绘画,于是就把这紫色染在了自己的衣服上,发现染色效果很好。要知道在当时,紫色是很稀少的贵族颜色,紫色染料只能从一种海蜗牛的分泌物“紫色眼泪”中提取。
图1. 2018年3月12日,Perkin诞辰180年的Google Doodle。
 
虽然Perkin没有合成奎宁(二战期间,日军占领印度尼西亚,使盟军失去金鸡纳树皮供应,日本虽拥有了金鸡纳树,但因缺乏奎宁提取技术,日军仍大量死于疟疾,而此时美国最终实现了奎宁合成),虽然他的导师Hofmann觉得“苯胺紫”的合成微不足道,但Perkin还是在父亲的资助下,和他的兄弟在自家后院办起了染料工厂。很快,借着欧洲皇室和贵族对时尚的追求,Perkin的紫色染料风靡一时。
 
于是,更多的染料公司成立了,其中包括现在的德国拜耳(Bayer)公司,瑞士诺华(Norvatis)制药的前身Ciba,Geigy和Sandoz三家公司(诺华是这三家公司合并而来)。这些染料公司合成了更多的染料,而在合成新染料的过程中也合成出各种毒品和抗精神疾病药物。
 
小贴士1
 
对染料和抗精神病药物发展史感兴趣的同学可以参考芝加哥大学精神科Wallace Mendelson教授的两本科普书The Curious History of Medicines in Psychiatry和Molecules, Madness, and Malaria: How Victorian Fabric Dyes Evolved into Modern Medicines for Mental Illness and Infectious Disease;对毒品发展史和作用机制感兴趣的同学可以参考西北大学药理系Richard Miller教授的一本科普书Drugged。
 
脑子有病也能治好?
 
上世纪50年代,人们发现,两个化学合成的新药——在亚甲基蓝染料(methylene blue)的结构基础上合成的氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)和氟哌啶醇(haloperidol),及一个从天然植物中提取的药物利血平(reserpine),可以用来治疗精神疾病(结构见图2)。
图2. 最早的三个抗精神疾病药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化学结构。其中,氯丙嗪和氟哌啶醇是从亚甲基蓝的结构基础合成而来。
 
这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药,人们开始相信精神疾病和其他的病一样,可以通过药物治疗好,就像抗生素能治疗感染一样(当时的另一大医学突破是青霉素的分离和纯化,该研究获得1945年的诺贝尔医学或生理学奖)。于是,针对精神分裂症药物的研究就红红火火地开始了。
 
利血平最初是一款降血压药,也是历史上第一款有效的降压药,提取自蛇根木。在传统印度医学里,蛇根木用来解蛇毒、治疗失眠和精神失常等各种疾病,传闻圣雄甘地也将蛇根木做镇静剂使用。
 
上文提到的Ciba公司(Mueller, Schlittler和Bein等人)于1952年从蛇根木中提取出各种生物碱,并系统研究了它们的化学结构和药理学功能,同年推出药物利血平,用来治疗高血压。在美国,Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因将利血平应用于降压治疗而分别获得1957年和1958年的拉斯克(Lasker Award)临床医学奖。
 
很快,现代神经药理学的一位大牛Bernard B. Brodie于1955年发表了三篇Science文章,他和他的同事们发现,利血平能清空血清素(serotonin,又名5-羟色胺):令神经细胞释放血清素后,不能再储存、释放之[3-5](参考小贴士2)。此时,未来的诺奖得主Arvid Carlsson正在Brodie实验室做为期5个月的访问学者,两年后,Carlsson等人发现,利血平还能清空多巴胺(dopamine)[6]。
 
现在我们知道,利血平主要作用于单胺类(monoamine)神经递质。通过抑制单胺类神经递质的储存,减少并清空单胺类神经递质,利血平在外周交感神经起到降血压的作用,在中枢神经系统起到镇静和抗精神病的作用。
 
小贴士2
 
神经细胞之间的连接部分由现代神经科学的奠基人之一Sir Charles Scott Sherrington(查尔斯·斯科特·谢灵顿爵士)命名为突触(synapse)。突触前的细胞释放神经递质(比如多巴胺),突触后的细胞表达神经递质受体(比如多巴胺受体),当递质结合受体后便会激活(比如1型多巴胺受体)或抑制(比如2型多巴胺受体)神经细胞的活性。
图3. 突触的结构(点击看大图)。来源:https://www.genetex.com/Research/Overview/neuroscience/neurites_synapses (作者汉化)
 
神经递质的释放有点类似吹泡泡,在突触前神经细胞里,神经递质储存于一个个泡泡里。当泡泡和细胞膜融合后,神经递质就被释放了出来。释放出的神经递质除了结合突触后细胞上的受体外,还可以被突触前细胞回收,再进入泡泡里,用于下次释放。细胞里的神经递质如果不进入泡泡里,自由存在,就会被代谢掉。
 
利血平就能阻断单胺类神经递质进入泡泡,从而清空细胞里的神经递质,使细胞不能再释放单胺类神经递质。比如清空外周交感神经释放的去甲肾上腺素,从而起到降压效果;清空中枢神经系统释放的多巴胺,从而起到镇静的作用。毒品可卡因(cocaine)则反之,它阻断突触间的多巴胺回收,从而持续激活多巴胺受体,就好像大脑里持续大量地释放多巴胺,使人一直处于亢奋愉悦状态。
 
氯丙嗪合成于1950年,比利血平的提取早两年。最初,法国药厂Rhône-Poulenc在合成抗过敏药的时候合成了盐酸异丙嗪(promethazine),成为第一代抗组胺类(antihistamine)过敏药。(Rhône-Poulenc最初也是个染料公司,后来经过重组合并,现在的制药部门已经是世界第五大制药企业Sanofi赛诺菲的一部分,而化学部门卖给了Solvay S.A. 索尔维集团,农药部门卖给了Bayer拜耳制药。)
 
手术医生Henri Laborit发现,盐酸异丙嗪有很好的镇静作用,于是建议Rhône-Poulenc药厂优化结构,合成更稳定的镇静剂,最终促成了氯丙嗪的诞生。Laborit将氯丙嗪用于麻醉和镇静,同时发现,氯丙嗪也能治疗精神分裂症。后来,又经过两个医生Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推广,氯丙嗪成为历史上第一个真正治疗精神分裂症的药物。
 
这三位医生也因为对氯丙嗪在精神分裂治疗的临床研究而获得1957年拉斯克临床医学奖。同年,这一奖项还授予了另外两名医生(Robert Noce和Nathan Kline)对利血平在精神分裂治疗的临床研究。
图4. 1957年,拉斯克临床医学奖授予5位医生,表彰他们对氯丙嗪、利血平用于治疗精神分裂等特定精神疾病的研究。
 
浮出水面的多巴胺
 
虽然氯丙嗪合成更早,但对其治疗精神疾病的机制研究却进展比较缓慢。直到1963年,Carlsson等人发现,氯丙嗪和氟哌啶醇能阻断单胺类神经递质受体,主要作用于多巴胺受体,其次是去甲肾上腺素(noradrenaline或norepinephrine)受体[7]。
 
小贴士3
 
氟哌啶醇是由大名鼎鼎的Paul Janssen等人于1958年合成的。Paul Janssen是杨森制药创始人Jan Janssen之子,事实上Jan Janssen的公司还只是个卖别人产品的代理商,Paul Janssen接管后才真正发展成药厂。杨森制药是中国改革开放后第一个在大陆办厂的外国药企:1983年在陕西汉中办厂,1985年正式在西安成立西安杨森制药。杨森制药现为美国强生公司所有,强生的新冠腺病毒疫苗就是杨森制药做的。因其对制药业的突出贡献,Paul Janssen于晚年被比利时国王封为男爵(Baron)。
 
单胺类神经递质是大脑非常重要的一类神经递质,大多精神疾病都跟单胺类神经递质系统有关。三个主要的单胺类神经递质是多巴胺(dopamine)、血清素(serotonin)和去甲肾上腺素(norepinephrine)(结构见图5)。
图5. 三种主要的单胺类神经递质化学结构
 
小贴士4
 
Carlsson发表于1963年的这篇文章是有名的高引用文章(截止目前在Google Scholar上共引用2813次),却发表在名不见经传的小杂志上(Acta Pharmacologica et Toxicologica),于是这篇文章也就成了这个杂志发的引用最高的文章。
 
这篇文章的伟大不仅仅在于提出氯丙嗪可能阻断单胺类神经递质受体,更是因为Carlsson极为大胆、极具前瞻性地提出,在受体被阻断后,反馈机制可能会反过来刺激神经递质的合成、释放和代谢。要知道在当时,中枢神经系统里的神经细胞之间是电交流还是化学交流还存有争议。
 
有人还专门比较过Brodie等人于1955年发的三篇Science文章的总引用和Carlsson1963年发在小杂志上的这篇文章的引用数量[7]。如下图所示,Brodie的三篇Science在发表后两年引用就达到了顶点(图6左),而Carlsson的文章(图6右,白色正方形)在发表大概15年后,引用才达到顶点。经查阅Google Scholar,到目前为止,前者共被引1158次,不及Carlsson的小杂志文章引用量的一半。
图6. 来自参考文献Curzon G. 19908.
 
当被问及为什么要把这么重要的文章发表在名不见经传的小杂志上时,Carlsson说:“对我来说,最重要的是我的发现能尽快发表。当时是这样,现在我也依然这样认为。如果文章没有获得足够的注意,那刚好给我更多时间进行深入的研究,而不用担心被我的竞争者发现。”(原话:The most important thing for me at that time, and still is, that our observations be published as soon as possible. If they are not paid much attention to at the outset this will give me time to further elaborate on my findings before my competitors even know about them.[8])
 
Carlsson因为对多巴胺的研究与Paul Greengard、Eric Kandel(埃里克·坎德尔)共享了2000年的诺贝尔生理医学奖。Greengard主要研究的是多巴胺受体的信号通路,多巴胺如何改变神经细胞活性(具体请参考本系列即将推出的下一篇文章);Kandel则以aplysia(海蜗牛)为模型研究学习记忆。Carlsson于2018年去世,Greengard于2019年去世,Kandel还在世,推荐大家阅读他的自传《追寻记忆的痕迹》(In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind)。
图7. 2000年诺贝尔生理学或医学奖三位得主。
 
Carlsson这篇1963年的文章也常常被错误地认为是提出多巴胺理论的文章,但事实上,Carlsson本人的观点更倾向于单胺类神经递质(包括多巴胺、血清素和去甲肾上腺素)异常导致精神分裂症,而不仅仅是多巴胺的问题。真正的多巴胺理论是Jacques Van Rossum于1966年正式提出的“多巴胺受体的过度激活可能是精神分裂症的病因”(原文:Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).)[9]。
 
未完待续
 
就在精神分裂症的研究热闹开展之时,另一边,帕金森症的研究者也没闲着。科学家发现,多巴胺在帕金森症中,也占有重要的地位,并最终找到了抗精神分裂药物的作用靶点——多巴胺受体。关于多巴胺与精神疾病的关系的理论模型,直到今天还在进一步修改完善中……
 
参考文献
 
[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.
 
[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.
 
[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.
 
[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.
 
[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.
 
[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.
 
[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.
 
[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.
 
[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.



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