史隽疫情观察|开棺验尸：各国到底何时起出现新冠病毒感染 （上）

法国巴黎

　　法国对冻存的呼吸道样本进行了回顾性分析，发现一名患者可能在2019年12月27日就感染了新冠病毒[8]。但也有人质疑这个样本是否被污染了。

　　随着新冠肺炎在全球传播开，巴黎北部一家医院有个名叫伊夫·科恩（Yves Cohen）的医生和同事们决定，重新分析2019年12月2日至2020年1月16日期间诊断有类似流感症状的患者的124个样本。其中14个样本做了新冠病毒的核酸检测，里面有一个样本结果是阳性。这个样本来自于一位42岁的鱼贩子，名叫阿米鲁什·哈马尔（Amirouche Hammar）。

　　2019年12月27日，哈马尔因为有胸痛和呼吸困难，前往这家医院就诊。医生诊断他患有病毒性肺炎，而且是一种未知的病毒，并使用了抗生素来治疗。但是当时医生们并没有进一步分析他到底感染的是什么病毒。

　　哈马尔在生病之前没有旅行过，他的一个孩子在同一时间也有类似的症状。最终哈马尔的两个孩子都病了，而他的妻子却一直都没有生过病。哈马尔的妻子在当地的一家市场上卖鱼，医生们认为她可能是无症状的新冠病毒携带者，在市场上感染了这种病毒并传给了家人。

　　科恩也提醒大家，这是一项回顾性研究，医疗记录并不详尽，可能缺少一些相关信息。

　　诺丁汉大学 (University of Nottingham) 的分子病毒学教授乔纳森·鲍尔（Jonathan Ball）认为，不能排除这个样品在存储和测试的实验室中被污染的可能性。他认为如果这个病例是真的，那么法国新冠肺炎的暴发应该比现在看到的更早。

意大利米兰

　　3月底，米兰大学的流行病学和医学统计学教授阿德里亚诺·迪卡里（Adriano Decarli）说，2019年10月至12月期间，米兰和洛迪地区 (意大利新冠肺炎的震中) 因肺炎和流感住院的人数和往年相比有“显著”增加[9]。但到底有多少，他并没有具体的数字，只是感觉大约有几百人有类似流感的症状和肺炎，其中有些人已经死亡。

　　因此迪卡里决定重新查看这些病例的就诊记录和其他临床细节，包括后来在家里死亡的人，以弄清意大利在2019年底是否已经开始传播新冠病毒。如果答案是“有”，需要进一步了解为什么此后相当长的一段时间内意大利的医生们没有意识到该病毒的存在。分析总结这类经验教训，可以让大家更清晰地认识这一全新的病毒，为应对可能出现的第二波暴发和以后的流行病传播提供借鉴。

　　迪卡里说，他的研究结束后，根据结果，当地卫生部门可能会考虑对有疑似症状的死者进行“开棺验尸”。

　　也有很多科学家认为，一月份之前欧洲不可能出现新冠病毒。英国东英吉利大学 (Britain’s University of East Anglia) 医学教授保罗·亨特就公开评论，除非意大利科学家分析以前存储的样本，找到了确实的证据，这种猜测没有什么可信度。考虑到新冠病毒感染以后有很大比例的人是无症状感染，如果这些有症状的病例真的是新冠肺炎 (COVID-19)，那整个欧洲早就应该暴发疫情了。

　　意大利第一例确诊的新冠肺炎病例是在2020年2月21日，可是一些科学家认为，新冠病毒应该是在一月下旬开始在意大利传播的，但在一月份之前传播的可能性“非常低”。

　　但是，这些都还只是猜测而已，没有任何确实的数据支持。

　　如果有确实的数据证明早在11月，意大利就有新冠肺炎的确诊病例，这表明新冠病毒可能在一个社区默默传播好几个月都没有造成很多死亡，没有令人警觉，累积到一定程度后突然以极快的速度大规模暴发。那么另一个重要的问题也随之而来了：为什么新冠病毒在一个新的地区的早期传播会不为人注意？如果有大量的人死亡，死亡人数的统计会很明显。

　　例如，图5是美国整体、纽约州、马萨诸塞州 （麻州）、加利福尼亚州 （加州）近几年因为任何原因造成的每周死亡人数的统计。2017-2019年死亡人数最多的都是1月，而今年是4月，疫情越严重的地方，超出历年平均值越多。

图5：美国2017-2020年每周死亡人数统计[10]。

日本

　　最近看到两个关于日本的新闻：

　　1) 5月5日，一位备注身份为“筑波大学博士”的日本医生（名叫福岛淳也）在Facebook上发表文章，声称在2019年8月的患者血清中发现了新冠病毒抗体。

　　2) 5月15日，日本厚生劳动大臣加藤胜信在内阁会议后的记者会上表示，针对2019年1-3月份在关东和甲信越地区采集的500份无偿献血者的血样，检测机构用5个厂家生产的抗体试剂盒进行检测，其中两份样本新冠病毒抗体监测呈阳性。他也表示，不排除“假阳性”的可能[11]。

　　第一个因为不是官方报道，也没有数据支持，暂且不论。

　　第二个新闻，我找到了《朝日新闻》的原版报道[12]，看了一遍，故事其实是这样的：

　　大家都听过两种新冠检测法：核酸检测和抗体检测。在感染后很短时间，核酸检测就可以检测到病毒的RNA。好的核酸检测非常敏感，例如德国的核酸试剂盒公布的数据，只要有5个核酸分子就能检测到[13]，因此核酸检测是用来诊断是否感染的经典方法。而前文说过，感染以后大约7天左右，人体才会产生抗体，抗体在病愈以后还会在体内存留一段时间，因此抗体检测不太适合诊断 (IgM可能可以检测到正在感染中的患者)，但是可以用来调查是否曾经被感染过。

　　日本的人均核酸检测量比很多国家少得多，因此他们希望用抗体检测来掌握新冠病毒感染扩散的程度。

图6. 日本人均核酸检测量远少于德国、美国、新加坡、香港。数据来源：参考文献[14]

　　但是，在展开大规模的抗体测试之前，需要确保所用的抗体试剂盒是靠谱的。于是厚生劳动省4月下旬在东京和东北地区的 6个县抽取了1,000份献血样本，使用来自5家公司的抗体试剂盒进行检测。结果发现东京的500人中有3人（0.6％），东北6个县的500人中有2人（0.4％）为新冠抗体阳性。

　　为了验证抗体试剂盒的准确度，用了2019年1-3月份,在关东和甲信越地区采集的500份无偿献血者的血样做对照组，因为理论上那个时候还没有新冠病毒。然而出乎意料的是，也有两个样本呈阳性。

　　这个检测用的是15分钟就显示结果的快速检测试剂盒，目前也没有看到是哪个厂家生产的，试剂盒的性能指标如何。在抗体测试中，总是有一定比例的“假阳性”，例如，一个抗体试剂盒的特异性是90%的话，就可能得到这个结果。而且这次被调查的样本数量较少，因此，就像文章前面已经分析过的，结果还有待确认。

　　日本已经决定进一步评估试剂盒的质量，扩大测试规模以掌握实际情况。

总 结

　　随着越来越多的国家开始回顾性 “开棺验尸”，“新冠病毒是怎么在全世界传播开的”这个大谜团会越来越清楚。要注意的是，回顾性研究一样需要严谨的调研才能得出可靠的结论。“假阴性”“假阳性”和似是而非的猜测只会把水越搅越浑。

　　最后备注一下，抗体生产商可以和下面这个联系，把自己的试剂盒送去给第三方检测一下，是骡子是马拉出来遛遛。好东西有第三方背书就更可信了，就像图4里Abbott的试剂盒。

　　https://covidtestingproject.org/

　　这个项目的研究已经公布了第一批测试的一些抗体试剂盒的性能[15]。

　　参考文献

　　[1] https://twitter.com/trvrb/status/1249414291297464321.

　　[2] https://www.nytimes.com/2020/04/22/us/santa-clara-county-coronavirus-death.html.

　　[3] https://www.nj.com/coronavirus/2020/04/nj-mayor-thinks-he-had-coronavirus-2-months-before-1st-confirmed-case-in-us.html.

　　[4] https://www.reuters.com/article/us-roche-results/a-disaster-roche-ceos-verdict-on-some-covid-19-antibody-tests-idUSKCN2240JS.

　　[5] P. C. Y. Woo et al., Longitudinal profile of immunoglobulin G (IgG), IgM, and IgA antibodies against the severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus nucleocapsid protein in patients with pneumonia due to the SARS coronavirus. Clin Diagn Lab Immunol 11, 665-668 (2004).

　　[6] N. Sethuraman, S. S. Jeremiah, A. Ryo, Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2. JAMA, (2020).

　　[7] https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/eua-authorized-serology-test-performance.

　　[8] A. Deslandes et al., SARS-CoV-2 was already spreading in France in late December 2019. International Journal of Antimicrobial Agents, 106006 (2020).

　　[9] https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-italy-timing/italian-scientists-investigate-possible-earlier-emergence-of-coronavirus-idUSKBN21D2IG.

　　[10] https://www.cdc.gov/nchs/nvss/vsrr/covid19/excess_deaths.htm.

　　[11] http://m.cnwest.com/tianxia/a/2020/05/16/18753883.html.

　　[12] https://www.asahi.com/articles/ASN5H64VQN5HULBJ00C.html?ref=amp_login&_gl=1*n4tggv*_ga*UHR3Qm8xNmhDc1BBRmNuTW9kb2ZzUC1hX1o1cUwzTC0xZklvWWs3TnpqVUo2UmdQNHg0ajZKWldVRUJzTmpBbw..%E2%80%9D.

　　[13] V. M. Corman et al., Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 25, 2000045 (2020).

　　[14] https://ourworldindata.org/coronavirus-testing.

　　[15] J. D. Whitman et al., Test performance evaluation of SARS-CoV-2 serological assays. medRxiv, 2020.2004.2025.20074856 (2020).