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从最初众所周知的常用抗疟药，到颇有希望的抗新冠病毒明星药物，在疫情期间，羟氯喹的临床研究经历了总统带货、数据造假、临床试验中止又重新开始……等等揪心的波折。这些波折，多少与数据有关，多少与科学以外的东西有关？
2020年6月4日，《柳叶刀》前不久发表的针对羟氯喹的重磅研究论文被撤稿，理由是无法提供原始病例数据。各大媒体惊曝数据提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌伪造数据。而WHO的羟氯喹临床试验在五月末被叫停，又在一周后重启，羟氯喹再次被推上风口浪尖。
2020年羟氯喹临床研究大事件
目前众多进行临床实验的明星药物中，很大一部分是在研的创新型药物，例如大名鼎鼎的瑞德西韦。而羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）并非是未上市的新药，相反，它的历史十分悠久。氯喹是早期用于抗疟的传统药物，羟氯喹是其改良版本。它在氯喹结构的基础上，使用羟乙基替代了一个乙基，其治疗效果与氯喹类似，但毒副作用却显著减少。
图1 氯喹与羟氯喹的分子结构
1955 年，美国批准了羟氯喹的医疗用途[1]，将其列入世界卫生组织的基本药物清单。羟氯喹成为医疗体系中最安全、最有效的药物，2007至2017 年间，它一直稳居美国最常用处方药排名前200，年均处方量超过 500 万张[2]。
虽说羟氯喹属于抗疟疾药，但它同时也可以治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病，近年来，随着人们对其作用机制的了解愈发深入，越来越多的文献报道羟氯喹有新的治疗用途：它可以抗炎，是系统性血管炎的潜在药物[3]；与传统抗肿瘤药物联用，能增加肿瘤细胞对多种药物的敏感性[4]。
羟氯喹的抗病毒潜力也不是近期才发现的。早在新冠疫情暴发之前，科研人员就已经发现了氯喹系药物潜在的抗病毒性质。在体外实验中，羟氯喹被发现可以有效抑制HIV活性[5]，因此2012年就已经有科研人员测试过羟氯喹治疗HIV病人的潜力[6]。
• 早期小型临床试验带来振奋人心的结果
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864
新冠疫情暴发之后，羟氯喹最早在中国的一些小型临床实验中表现出效果。2020年2月18日，澎湃新闻发表了一篇题为《武大人民医院小范围临床试验：羟氯喹治疗新冠肺炎有短期疗效》的报道。报道称，武大人民医院皮肤科经治的80例系统性红斑狼疮患者无一感染新冠，考虑可能是羟氯喹的效果，因此研究组开展了羟氯喹治疗新冠病毒肺炎患者的临床试验。报道指出，截至2月17日，该院“羟氯喹+基础治疗组 (阿奇霉素) ”入组20例新冠肺炎患者，使用羟氯喹治疗后，患者在1～2天临床症状明显好转。然而，这项研究的病例较少，并不能确证羟氯喹的治疗作用，不过这让大家对羟氯喹的后续研究充满了期待。
3月18日，WHO宣布开展多项大型国际合作的临床试验，名为“团结”，旨在寻找有效治疗Covid-2019的方法。其中也包括对羟氯喹的临床研究。[7]
图2 法国研究人员的结果发表于《国际抗菌杂志》
随后，法国研究人员也开展了人数规模相似的临床实验，42名符合标准的患者被纳入实验，其中26名作为实验组使用羟氯喹治疗，16名作为对照组。结果表明，与对照组相比，实验组病人的病毒载量显著减少（图3）。这表明羟氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染，特别是与抗生素阿奇霉素（azithromycin）联用时，效果更好。这一结果于3月20日发表于《国际抗菌杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents）[8]。虽然研究结果振奋人心，但试验规模实在是太小，并不足以证明羟氯喹对大众的有效性。
图3 法国的小型临床实验表明羟氯喹的治疗效果
• 特朗普成为带货之王
法国的这篇论文上线之后，3 月 21 日，美国总统特朗普在推特发文，推荐使用“羟氯喹+阿奇霉素”疗法，认为它可以有效抑制新冠病毒，他甚至将羟氯喹冠名为“来自上帝的礼物”。特朗普在推文中表示这是FDA的建议，但当晚就遭到FDA 的官方否认，FDA表示，对此应持谨慎态度。
在特朗普不遗余力的宣传下，美国市场上的羟氯喹被抢购一空，其他国家的羟氯喹也迅速告急。尽管在此期间，医学界对羟氯喹的实验研究从未停止，也不乏负面结果显示羟氯喹不仅没有预防作用，甚至会带来致命的副作用。
总统带货的后果是民众的盲目跟风。美国亚利桑那州凤凰城的一对60多岁的夫妻，听闻Trump在3月21日新闻发布会上说羟基氯喹对新冠肺炎 (COVID-19) 很有效，于是决定吃一些来预防感染。但是他们吃的不是药物本身，而是通常用于清洁鱼缸的添加剂，这个添加剂含有的是氯喹的另一种化学形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以后30分钟，这对夫妻就感到很不舒服，送医后丈夫死亡，妻子病危。（见《新药研发专家的抗疫日记：愿临床数据不再引发悲剧 | 117三人行》）
在临床证据不足的情况下，特朗普力推羟氯喹引发了汹涌的舆论。虽然此后有研究结果表明羟氯喹在防治Covid-19方面的作用是“阴性”（negative）的，但特朗普并未放弃他的带货行径。5月18日，特朗普向大众透露，因为白宫的工作人员感染了新冠病毒，在医生的建议下，自己已经定期服用羟氯喹以及锌补充剂预防新型冠状病毒（图5）。
• 两大顶刊发布：羟氯喹“无效”，甚至危险
2020年5月1日，NEJM（《新英格兰医学杂志》）在线发表了一项重要的回顾性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”（图6），这项研究并不是一个专门针对羟氯喹随机双盲的临床实验，而是通过回顾在之前的治疗过程中感染新冠病毒的患者，计算羟氯喹的使用与病人气管插管及病死率的关系，以此来评估羟氯喹治疗COVID-19的临床疗效。这项回顾性研究包括1376名COVID-19患者，应用Cox回归分析。
研究发现，应用羟氯喹并不增加或降低患者最终的插管率和病死率，从侧面说明了羟氯喹并无明确临床疗效[9]。很可惜的是，该研究并不是患者随机分组的严格双盲实验，测试组和对照组之间的最大的区别只是是否服用羟氯喹，而患者之间可能存在许多差异都会影响疗效，却未被纳入研究。因此，这项回顾性研究的结论还需要进一步随机双盲试验来验证。
图6 .NEJM发表的回顾性研究
NEJM发表的回顾性研究结果给人们的希望泼上了一瓢冷水，但更糟的还在后头：5月22日，《柳叶刀》发表了一篇引起轰动的研究[10]，发现羟氯喹可能与Covid-19患者的较高死亡率和心脏疾病发生率增加有关（图7）。这项研究分析了近96,000例Covid-19患者数据，这些患者仅接受了羟氯喹治疗，或仅接受了羟氯喹+抗生素联用治疗。分析表明，无论是单独使用羟氯喹，还是与大环内酯类抗生素一起使用，患者的病死率都较高，而且心律失常的发生频率增加。
《柳叶刀》这篇“羟氯喹可能加剧新冠患者病亡风险”的文章引起了全球关注。出于对羟氯喹不良结果的担忧，5月25日，WHO宣布暂停羟氯喹作为潜在治疗新型冠状病毒的临床试验。“团结”试验的执行小组决定在试验中暂停使用羟氯喹类药物，同时对安全数据进行审查。
图7 柳叶刀发表的大型同行评议研究
• 反转：大型研究数据被曝作假
《柳叶刀》 发表的研究引发了科学界的诸多争议，其数据来源也备受质疑。面对第三方独立审核，因无法提供原始病例数据，2020年6月4日，这篇文章的3名作者（作者共4人）要求撤回他们的研究（图7）。
据英国《卫报》的调查，这项研究所采用的96,000例Covid-19患者数据均来源于一家名不见经传的健康数据分析公司Surgiphere，而该公司总裁Sapan Desai正是论文的署名作者之——那位唯一没有要求撤稿的作者。Surgiphere公司号称运行着世界上最大和最快的医院数据库，而卫报的调查却表明这家公司的正式员工几乎没有科研背景，其中一个员工是科幻作家，另一个是成人模特，总裁Sapan Desai还卷入了三项医疗事故诉讼[11]。
就在《柳叶刀》这篇论文上线的几天后，《澳大利亚卫报》就挖出了文中关于澳大利亚数据的明显错误。论文称，研究人员从来自Surgisphere数据库的5家澳大利亚医院采集了数据，截止至4月21日，共采集了600名澳大利亚Covid-19患者和73名澳大利亚死者。而来自约翰·霍普金斯大学的数据显示，截止到那一天，澳大利亚仅记录了67例Covid-19死亡，直到4月23日，这个数字才上升到73。
Desai解释说，Surgisphere库中的澳大利亚数据意外囊括了一家亚洲医院，导致了错误病例数字的出现。继《澳大利亚卫报》的报道之后，《柳叶刀》发表了与澳大利亚调查结果相关的一小段撤稿，这是迄今为止对这项研究的唯一修正。
此后，《卫报》联系了墨尔本的5家医院和悉尼的2家医院——没有这些医院的合作，Surgisphere数据库中的澳大利亚数据就达不到那么多。然而，这7家医院都否认与Surgisphere公司的数据库有任何关联，并表示他们从未听说过Surgisphere。Desai对此没有做出回应。
• WHO宣布将重新启动羟氯喹全球试验
6月3日，世界卫生组织总干事谭德塞表示，在评估目前收集的羟氯喹试验病亡率数据后，“团结试验” 数据安全和监控委员会建议：无需修改试验方案，继续进行羟氯喹的治疗试验。此前，其数据安全监测委员会发现，服用羟氯喹的新冠患者死亡风险并没有增加。
牛津大学纳菲尔德医学院（Nuffield Department of Medicine, University of Oxford）新兴传染病和全球卫生教授Peter Horby说：“（我们）应当认真反思在新冠流行期间，编辑和同行审查的质量是否能保证。科学出版首先必须是严谨和诚实的。紧急情况比以往任何时候都更需要这些价值观。"
• 新研究揭示羟氯喹没有预防感染的效果
同样也是6月3日， NEJM发表了一项最新研究，表明羟氯喹没有暴露后预防新冠感染的作用[12]。
图8. NEJM发布的最新研究
这是在美国和加拿大部分地区进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，志愿者网上报名，接受在线跟踪调查，最终选取的参与者都曾有暴露于新冠病毒环境的经历。对参与者随机分配服用安慰剂或羟氯喹，连续追踪14天，并通过实验室测试确认参与者最终是否感染Covid-19，以此来验证羟氯喹是否有预防感染的作用。
该研究共有821名参与者，其中87.6%的参与者 (719人) 曾有与Covid-19确诊患者高风险接触史。追踪结果表明，羟氯喹与安慰剂两组的患者最终的确诊率没有显著差异，羟基氯喹的副作用比安慰剂更常见 (40.1%比16.8%) ，但没有严重的不良反应报告。结果表明，高风险或中度风险暴露后4天内开始使用高剂量的羟氯喹并不能预防与Covid-19相关的疾病。
Surgisphere公司涉嫌伪造数据的黑料曝出后，科学界一片哗然。美国BOHEMIA项目的首席科学官、伊维菌素研究者卡洛斯·查库尔博士（Dr. Carlos Chaccour）在接受《卫报》采访时说[13]：
“围绕着羟氯喹出现了政治上的严重两极分化，决策中掺杂着过多的政治因素。有些人捍卫羟氯喹，因为他们拥护特朗普；有些人讨厌特朗普，所以他们抵制羟氯喹。但羟氯喹的研究应该只和数据有关，和观点无关，和政治更无关。这个世界疯了。”
This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.
by Dr. Carlos Chaccour
人类与新冠病毒仍然在进行持久的斗争。从现有研究来看，羟氯喹无论是作为预防药物还是治疗药物，其有效性与安全性都需要进一步考察。除了上文提到的接触病毒后用羟氯喹预防感染的试验，还有更多其他随机双盲试验正在进行中，或者已经在数据分析中，来看羟氯喹对Covid-19究竟能起到什么样的作用。
目前，新冠相关的科学研究和报道层出不穷，从这次的数据造假和撤稿事件里，我们或许可以得到更多启发：越是在紧要关头，越是要强调科学的严谨性，科学的发展会影响政策的改变甚至于影响到患者的生命。我们要警惕，不能对权威杂志的结论盲从，而忽视科学本来就需要思考与质疑的态度。仍然还有设计良好的临床试验正在检验羟氯喹治疗COVID-19的相关效果，事情会怎样发展，让我们拭目以待。
在缺乏足够证据的情况下，贸然夸大羟氯喹的效果可能会带来灾难性的后果。然而，没有根据地夸大其副作用，也会在疫情危急时刻延误用药，白白牺牲许多人的生命。越是在急需药物的紧要关头，越是要强调科学的严谨，摒弃主观的立场，尊重数据，保持质疑，不盲从权威的杂志和结论。如果将科学与政治立场挂钩——不管是有意，还是无意——就仿佛带着有色眼镜去检验实验结果，这样的科研只会背离真理和研究者的初心。
让科学的归科学，政治的归政治。
参考文献
[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html
[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate
[3] Casian A, Shirish R Sangle, D'Cruz D P. New use for an old treatment: Hydroxychloroquine as a potential treatment for systemic vasculitis[J]. Autoimmunity Reviews, 2018, 17(7)
[4] Verbaanderd C , Maes H , Schaaf M B , et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.
[5] Chiang, G et al. “Inhibition of HIV-1 replication by hydroxychloroquine: mechanism of action and comparison with zidovudine.” Clinical therapeutics vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4
[6] Paton, Nicholas I et al. “Effects of hydroxychloroquine on immune activation and disease progression among HIV-infected patients not receiving antiretroviral therapy: a randomized controlled trial.” JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936
[7] https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410
[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext
[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8
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