为什么生理盐水有时也能止痛，甚至效果相当于吗啡？为什么病人信任医生，可能好得更快？这些现象都与安慰剂效应有关。《安慰剂效应》系列带你回顾七十年来安慰剂效应科学研究的若干里程碑式进展，最后着重介绍医患关系对临床医疗效果的重要影响。

 

撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）

 

“真正治愈疾病的，是我们体内的自然力。”

 

——希波克拉底（公元前460年 - 前370年）

 

引子：战地医院奇迹

 

第二次世界大战的最后一年，欧洲战场上烽火连天，军人伤亡惨重。美军一所前线野战医院里，止痛用的吗啡针剂供应十分紧张。一天，前线又送来一名重伤员，急需马上手术。可是医院里的吗啡已经告罄，军医比切尔（Henry Beecher）担心如不及时给伤员止痛，不仅手术过程将极为痛苦，而且可能诱发致命的心血管休克。情急之下，一名护士口称“吗啡来了”，抓起一支生理盐水注射到伤员身上。奇迹发生了——伤员很快安静下来，手术顺利完成，没有发生休克。

 

此后数月，同样的情况又发生了几次，盐水似乎和最强的止痛剂吗啡有同样的止痛功能。这件事彻底颠覆了比切尔医生对药物作用的观念。战后他回到美国哈佛大学医学院，与一群志同道合的同行开辟了现代临床医学中的一个新领域——安慰剂效应的科学研究。

 

安慰剂：抚慰还是忽悠？

 

“安慰剂”的英文名词placebo起源于中世纪拉丁文版圣经中的诗篇第116章，原意是“我将取悦（上帝）”。早在18世纪，苏格兰的爱丁堡皇家医学院院长、著名的医生卡伦（William Cullen）在遇到无法救治的病人时，为了取悦、抚慰病患，就给他们服用剂量减小的治疗药物，卡伦称之为安慰剂。他并不认为这种做法能治好疾病，但相信让病人服用安慰剂有助于纾解症状。受到卡伦的影响，19世纪初英国著名医生胡珀（Robert Hooper）编纂的《胡珀氏医学辞典》中，将安慰剂定义为“主要用途在于取悦病人，而不是治疗病人的药物”，至于安慰剂是否能真正改善病人的症状及其在临床实践中的价值，则未加以说明。安慰剂的疗效也成为长期以来争议的焦点。

 

在安慰剂一词被正式引入医学领域之前，已经有人出于不同目的使用过它。

 

18世纪中叶，有个德国医生叫梅斯默（Franz Mesmer），提出了一套关于人体健康和疾病的理论。他认为人体内分布着一些看不见的通道，其中充满可以被磁化的液体，称为“动物磁性”；而他则有能力通过各种手段，包括通过意念，操控病人体内这些磁性液体的流动，达到治病的目的。例如，他可以发动功力，把一瓶水磁化，病人只要碰到这瓶水，或者碰到另一个曾经碰到这瓶水的东西，甚至只要靠近这瓶水，体内就能发生反应。

 

梅斯默先是在维也纳开始实施这套疗法，后来搬到巴黎。在巴黎，他的诊所声名鹊起，求医的病人需要预约等候几个星期。于是梅斯默索性将一对一的治疗改成对一群病人集体施治。在他的诊室里，灯光昏暗，房间中央放着一盆水，接受治疗的病人手拉着手围坐在盆边，其中一人单手握一根铁棒浸入水中，另一手拉着另一病人的手指，磁性即可依次流过每个病人的身体。梅斯默身穿一件挂满磁铁的皮衣，抑扬顿挫地按照一套复杂的程序发出各种指令。于是病人就进入一种不由自主的抽搐状态，有时延续几个小时。有目击者写道：“看到这样的反应，你不得不承认有一种强大的力量在控制这些病人的运动，而这种力量只能来自磁疗师! ” 随后，病人的各种症状，包括心理疾患、疼痛、甚至失明，就都霍然痊愈！

 

巴黎的上流贵族阶层有一群梅斯默的狂热粉丝，其中包括法国王后玛丽•安冬妮。国王路易十六本人一开始并不在意，任凭梅斯默开他的诊所。但后来眼见梅斯默的生意做得风生水起，国王渐生疑窦，于是在1784年委派了一批法国顶尖的科学家和医生，对梅斯默的磁化疗法进行调查。调查组里有被称为“现代化学之父”的拉瓦锡（Antoine Lavoisier），还有新成立的美利坚合众国首任驻法国大使、著名科学家、作家兼社会活动家富兰克林（Benjamin Franklin）。

 

调查组一丝不苟地开始工作。第一步是检查梅斯默声称的“动物磁性”究竟是否存在。研究以后发现，所谓的“动物磁性”不仅通过视觉、听觉、嗅觉、味觉都无法察觉，而且用磁铁也探测不出。既然如此，为什么接受治疗的一些病人会产生如此激烈的反应，从咳嗽、疼痛、出汗，直到狂躁、抽搐？

 

下一步，调查组邀请梅斯默的一名高徒带几个对磁化疗法反应最强的病人，来到富兰克林的住处进行测试。他们先请这位磁疗师将果园中的一棵树磁化，然后把病人带进果园，让他找出这棵磁化树。果不其然，病人靠近一棵树以后开始出汗，头疼，随之昏厥过去，但却不是被磁疗师磁化的那棵树。对此磁疗师的解释是，果园里所有的树木多多少少都间接地被那棵树磁化了，而这位病人对磁性特别敏感，所以靠近任何一棵树都会使他昏迷。

 

调查组随后又进行了多次类似的实验。有个妇人宣称自己对磁化水有反应。于是调查组先请磁疗师将一杯水磁化，然后用同样的杯子装着未经磁化的水送到她面前，妇人当场晕倒。苏醒以后，依然疲倦乏力，这时给她喝下一杯未经磁疗师处理的水，但告诉她这是磁化水，妇人立即精神焕发!

 

调查组呈递路易十六的最后报告中，断定梅斯默的理论是没有科学根据的，即使有接受治疗的病人自认为病情改善，也是出自想象。尽管他们并没有对病人接受治疗时的表现给出令人满意的解释，这份报告对梅斯默仍然不啻为致命一击。此后，他从巴黎的上流社会消失，在乡间默默无闻地度过了余生。

 

拉瓦锡、富兰克林与他们的同事所做的这些实验，称得上是有史以来第一次以安慰剂（未经“磁化”的树木或水）作为对照的临床试验，虽然他们并未使用“安慰剂”一词。这项工作的重要影响在于，它将某种疗法（梅斯默的“磁化疗法”）的作用与“想象”联系起来。换句话说，就是“磁化疗法”的作用完全是虚幻的，仅仅存在于病人的主观想象之中。

 

回到本文开头提到的军医比切尔，尽管他在战场上观察到生理盐水代替吗啡止痛的神奇功效之前，已经有一些医生像卡伦医生一样，遇到无药可治的绝症时，把没有药物作用的惰性物质，例如糖丸、淀粉之类，当作药物来抚慰面临死亡的病人，但多数人只是觉得这样做至少无害，并不相信会有什么真实的效果。医学界有不少人甚至认为，这种做法多少有欺诈之嫌。

 

“强有力的安慰剂”

 

二次大战以后，比切尔与他的同道们开始系统地对安慰剂进行研究，第一个目标就是要确定安慰剂的疗效究竟是客观存在，还是如同拉瓦锡、富兰克林对“磁化疗法”的判断，只是病人的主观臆想。研究的方法是根据患者的不同病症，采用治疗这些病症的常规药物与安慰剂进行比较。例如，外科手术的后遗症之一是持续多年的慢性疼痛，吗啡是缓解此类疼痛的常用药物。研究人员分别给病患使用不同剂量的吗啡或者安慰剂（注射用生理盐水，口服用乳糖），然后记录患者疼痛减轻的程度。对每个受试病人都轮流使用吗啡或者安慰剂进行测试。患者本人和提供药物及记录症状的研究人员都不知道每次实验所用的是吗啡或安慰剂，这就是所谓的双盲法试验。

 

研究人员发现，确实有一部分病人在使用安慰剂以后自我感觉疼痛得到有效缓解。比切尔医生在战场上观察到的现象得到了证实。安慰剂的这种作用被称为安慰剂效应。除了疼痛，研究人员还对焦虑症、感冒、咳嗽等其它病症进行了类似的对照试验，进一步证明安慰剂效应是普遍存在的。

 

疼痛的有无及其程度的轻重主要依靠患者的主观描述，而不同人对疼痛的忍耐能力大相径庭。有没有什么客观的指标可以用来确定安慰剂效应的存在，并定量地测量效应的强弱？

 

一项焦虑症患者参与的试验发现，给患者注射生理盐水安慰剂以后，病人出现了肾上腺皮质活性提高的一系列生理变化，这些变化与注射促肾上腺皮质激素（ACTH）后引起的变化类似，包括血液中的中性粒细胞增加，淋巴细胞及嗜酸性粒细胞减少，尿酸/肌酐比例提高等等。这些结果清楚地表明，安慰剂效应并不止于心理层面，患者的生理反应也可以受到安慰剂的影响。

 

1955年，比切尔总结了他本人以及其他研究人员多年来进行的15项关于安慰剂的研究，以“强有力的安慰剂”为标题，在《美国医学协会杂志》发表[1]。这些研究总共涉及1082名受试病人，得出的结论是：在患者不知情时，以安慰剂治疗多种病症（包括疼痛、恶心、咳嗽、焦虑、感冒等）的平均有效率达到35.2%。安慰剂对如此广泛的病症都有效，表明所有这些病症可能具有某种共同的基础机制，而安慰剂或许就是针对这种共同机制发挥作用的。文中还强调了进行此类研究时采用双盲法，对受试对象随机进行分组，以同一病人交替试验安慰剂和药物，以及用数学方法对观测结果进行分析的重要性。

 

后人对比切尔的一些工作，例如以感冒病人进行的安慰剂研究，提出过异议。普通病毒性感冒如果没有并发的细菌感染，即使不经任何治疗，短则三五天，长则一周左右，大多自然痊愈。而在比切尔的研究中，除了服用药物的实验组和服用安慰剂的对照组之外，不包括一组未经任何治疗的病人。如此一来，安慰剂对照组的症状改善一律被归因于安慰剂效应，安慰剂的实际作用就可能被夸大。尽管如此，“强有力的安慰剂”一文的影响极为深远，直到半个多世纪以后还经常被人引用。比切尔因此被称为“安慰剂研究之父”。

 

随机双盲：确定疗效的黄金标准

 

比切尔等人的研究还发现，安慰剂的治疗效果因人而异，并不是所有的病人都对安慰剂有反应。对安慰剂有反应的病人（称为安慰剂应答者），使用吗啡时的镇痛效果强于对安慰剂无反应的病人（安慰剂不应者）。由此推测，安慰剂应答者使用吗啡时总的止痛效果由两部分组成，一部分来自安慰剂效应，另一部分来自吗啡的药理作用。根据比切尔的定量研究结果，安慰剂效应约占这些病人使用吗啡时总的镇痛效果的一半。

 

根据这些结果，比切尔等人提出了一个重要的观点：对任何一种药物，只有采用随机双盲法，以没有药理作用的安慰剂作为对照进行临床试验，才能消除安慰剂效应的影响，确定药物本身的真正疗效。这也就是当初拉瓦锡、富兰克林等人在调查梅斯默的“磁化疗法”时所用的方法。此后几年里，比切尔和他的同道们为此不遗余力地大声疾呼。他们的努力终于导致美国药物监管政策的一场重大变革。

 

1962年，美国国会立法通过了一项药物有效性修正案，规定药物生产厂商在向美国食品药品管理局（FDA）申请任何新药上市许可证时，除了证明其安全性以外，还必须就其有效性提供充分的证据。这样的证据只能来自随机双盲对照临床试验，采用惰性安慰剂作为对照，证明新药有效；或者采用已知具有确实疗效的现有药物作为对照，证明新药的疗效至少相当于现有的药物。而在此之前，新药的生产厂商只需证明药物是安全的，就可以获准投放市场。

 

FDA在对新药审批实行新标准的同时，还对1962年以前已经批准上市的几千种药品的疗效逐一重新审核。这些药品的标签上所宣称的适应症总数超过一万六千种，重新审核的工作量极其浩大。截至1984年，在已经完成审核的三千多种药物中，大约三分之二被认定为有效，可以继续使用；其余三分之一则被认定无效，许可证撤销，因为它们的实际疗效——如果确有疗效的话——并没有超过安慰剂，而患者多年来为之付出的冤枉钱，难以计数！

 

美国药品市场的这场大清理，影响范围超出了国界之外。1990年代开始，循证医学逐渐发展成为当代临床医学的主流，其核心思想是：医生必须将个人的临床经验与医学界现有的最佳临床证据相结合，以此为基础决定每一个病人的治疗方案。对于药物来说，随机双盲对照临床试验的结果就是最佳临床证据的黄金标准。

 

预期心理与安慰剂效应

 

比切尔等人的工作令人信服地表明，安慰剂的治疗作用并非只存在于病人的想象之中，而是客观存在的现实。这种作用是怎样引起的？比切尔认为，安慰剂的治疗作用源起于病人对于病症改善的预期心理。这种积极的预期心理导致良性的生理变化，促使疾病朝好的方向发展。比切尔发现，安慰剂的治疗效应因人而异。对安慰剂的反应强弱与病人的性别和智商无关，但和病人的教育背景、个性、处世态度及习惯有显著关系。

 

1973年，美国纽约的两位研究人员研究了预期心理与安慰剂效应的定量关系[2]。他们采用随机双盲法，将慢性疼痛病人分成几组，分别给予不同剂量的止痛药物。剂量越高，止痛效果越强。等到药效过去，疼痛恢复后，再给病人用一次药，但这次给的其实是安慰剂。病人的疼痛果然因安慰剂效应而减轻，而且减轻的程度与第一次使用止痛剂的效果相关：先给的止痛剂的剂量越大，后给的安慰剂止痛效果就越好，表明预期值越高，安慰剂效应越强。

 

在这个实验中，对疼痛减轻的预期心理直接来自同一次实验中使用止痛药物的体验。而在日常生活中，预期心理还可以来自一些更遥远间接的经历。

 

医生诊治病人时，即使并没有拍着胸膛承诺药到病除，但是给病人服用或注射某种“药物”——不论是真实的药物或者安慰剂——这种行为本身给病人传递了一个信息：“我的药会治好你的病。”出于对医生的信任，病人接受了这个信息，并因此产生病症改善甚至痊愈的期望。

 

为什么病人会如此解读医生给药的行为？病人对医生的这种信任又从何而来？

 

早在19世纪，伟大的俄国生理学家巴甫洛夫（Ivan Pavlov）就发现，狗在饥饿状态下见到食物会大量分泌唾液，这是任何一只狗与生俱来的生理反应。如果在喂食的同时发出另一个信号，例如摇动铃铛，经过若干次这样的训练以后，只要听到铃声，即使眼前没有食物，狗也会分泌唾液。这是由于经过训练以后，狗的大脑学到了将铃声与食物这两种刺激联系起来，使得原本与食物无关的铃声也能激发分泌唾液的生理反应。这种反应就是所谓的“条件反射”（conditioned response）。顺带说一句，中文“条件反射”一词实在是个蹩脚的翻译，其外文原意是指 “经过训练得到的反应”或“习得反应”，以区分于不需要经过学习的、先天性的“非条件反射”（unconditioned response），例如见到食物时分泌唾液的反应。

 

我们儿时可能都有过这样的经历，哪怕自己已经忘记：生了病，被父母带去看医生，小屁屁上挨了一针，疼得哇哇直哭。父母急忙抚慰：“乖乖不哭，打了针病就好了。”之后病果然好了。我们现在知道这可能是药物起了作用，但也可能只不过是自然痊愈。久而久之，大脑的潜意识中就建立了这样的一条信息通道：生了病去看医生 → 打针或者吃药→ 痊愈。在求医治病时的特定环境刺激下，这条通道就被打开。空气中消毒药水的气味，医生的白大褂，听诊器接触皮肤时的感觉，或者老中医屏息凝神切脉的姿态，都能成为开启这条信息通道的触发信号，于是我们就像巴甫洛夫那条经过训练、听到铃声就能分泌唾液的狗狗一样，产生对疾病痊愈的期待。

 

除了源于自身经验的潜意识信息通道，如果再加上一些外部信息的暗示，例如你排长队挂到了比一般医生贵几倍的专家门诊号，或者看到诊室墙上病人送的“华佗再世”匾额和“妙手回春”锦旗，这种预期心理就会进一步增强，进而转化成更强的安慰剂效应。我们都有过这样的经验：看过医生，带着医生开的药物或者处方满怀希望地走出门外，病症已经比来时减轻了三分。安慰剂效应甚至在药物进入体内之前就已发生！

 

这种对疾病痊愈的期待心理，其强弱程度往往还与医生选择的治疗方式有关。比起口服药物，注射药物（尤其是静脉滴注）诱发的安慰剂效应可能更强，因为我们早已形成根深蒂固的观念：“打针见效更快，作用更强！”比起药物治疗，手术治疗的效果可能更容易受安慰剂效应影响[3]，因为“药物治疗太过保守，手术切除才能根治！”

 

行文至此，读者应该不难理解当年在梅斯默的磁疗诊所里发生的是怎么回事。病人在进入他的诊所之前，已经带有这样的印象：“王后陛下的病就是他治好的！”梅斯默是个天生的演员，口才一流，话语极具說服力，病人因此对治疗效果产生强烈的期待。加上那一整套仪式感十足的治疗程序，使病人集体进入一种极易接受暗示的状态。呕吐抽搐等反应一旦在个别人身上开始出现，就会接二连三地发生。这种现象在医学上有个名称：群体性癔症。治疗结束后，安慰剂效应产生——病痛消除了！

 

比切尔等人开创的对安慰剂的科学研究，令人信服地证明了安慰剂效应是客观存在的。然而安慰剂效应的物质基础究竟是什么？直到1970年代以后，随着脑神经科学的发展，这个问题的答案才开始浮现。

 

（待续）

 

主要参考资料

 

· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.

 

· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.

 

· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.

 

· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.

 

参考文献

 

[1] Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955; 159: 1602-6.

 

[2] Laska E & Sunshine A. Anticipation of analgesia: A placebo effect. Headache. 1973; 1: 1–11.

 

[3] Kaptchuk TJ et al. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol. 2000; 53: 786-92.