“及时建立科学、有效的“中国模式”诊疗防控体系，是我国应对新发突发疾病的明智选择。”

撰文 | 杨洋、李太生（北京协和医院感染内科）

根据世界卫生组织最新数据统计提示，截至2022年7月8日，全球共有35个国家和地区陆续报告了1010例病因不明的儿童严重急性肝炎病例[1]。病例涉及地域较广、新发病例仍不断涌现、潜在致病原因尚不确定、重症率较高，引发国际社会广泛关注。目前，我国尚未报道类似病例，但此次新发突发疾病形势严峻，当务之急就是建立科学有效的“中国模式”诊疗防控体系，以备不时之需。

什么是不明原因儿童严重急性肝炎，是否会像新冠疫情一样对全球构成重大威胁？面对此次新发突发疾病，我国医疗系统将会遇到哪些挑战？目前主流猜测的潜在致病原因有哪些？中国公共卫生系统面对新发突发疾病有哪些诊疗和防控策略？本文将逐一回答以上问题。

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什么是不明原因儿童严重急性肝炎，是否会像新冠疫情一样威胁全球？

此次不明原因儿童严重急性肝炎是在新冠大流行背景下新发现的感染性疾病。2022年4月5日，英国国际卫生条例国家协调中心向世界卫生组织报告了今年1月以来苏格兰地区10例小于10岁不明原因儿童严重急性肝炎病例。患儿的常见表现为急性肝炎症状伴肝酶明显升高，其他症状包括黄疸、腹泻、呕吐和腹痛等。这些病例均排除了甲、乙、丙、丁和戊型等肝炎病毒感染。部分患儿病情进展迅速，需要肝移植治疗，严重者甚至死亡[2]。目前全球各组织部门对不明原因儿童严重急性肝炎的病例定义略有差别（详见表1）。

根据目前病例情况总结来看，该疾病不具有传染性，故不会像新冠病毒大流行一样肆虐全球。患儿主要集中分布于欧美国家，中国目前还没有发现类似病例。大部患者年龄在10岁以下，1~5岁的儿童为主，既往体健。病例出现时间相对集中，呈散发性，缺乏明确流行病学关联，与新冠病毒疫苗接种无关。
 

表1：全球各组织对不明原因儿童严重急性肝炎的病例定义注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶

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我国医疗系统可能会面临哪些重大挑战？

在与感染性疾病斗争的历史长河中，人类见证了无数次新发突发疾病给社会文明带来的重重危机和曲折走向。回顾人类社会，从11世纪在天花肆虐下走向灭亡的古罗马帝国，中世纪受鼠疫威胁的欧洲国家，到近代流感、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、新冠病毒流行的全球，人类社会为这些新发突发疾病付出了沉重惨痛的代价。但同时，随着公共卫生系统的不断完善、微生物学及医疗技术的快速发展，我们的医疗系统在应对新发突发疾病的过程中也汲取了宝贵的经验，总结出了科学有效的防控策略。

此次不明原因儿童严重急性肝炎疾病的严峻形势，给我国医疗系统带来了以下重大挑战：1）病例分布地域较广、国外新病例仍不断出现，尚无规律性；2）病因尚不明确，目前暂无确诊病例诊断标准及对因治疗方案；3）病例重症率相对较高，部分患儿病情进展迅速，涉及多学科（儿科、急诊科、感染科、消化科、检验科等 ）交叉融合诊疗工作，极大考验临床救治水平。尽管我国目前尚无确诊病例，但医务工作者应提高对潜在可能发生公共卫生事件的警惕性。在临床工作中，需采取标准预防措施，一旦发现疑似病例，应及时上报。

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致病原因可能有哪些？

正如“不明原因儿童严重急性肝炎”的名称一样，该疾病的致病原因仍是“不明”的。目前，主流的潜在病因机制主要与人腺病毒感染因素、新冠病毒相关因素以及其他因素相关。

（1）腺病毒感染在该疾病中扮演的角色仍不可知。目前支持的证据有部分病例的样本中发现了人类腺病毒（HAdV），以HAdV-41 F型为主。但HAdV感染并不能完全解释这些患者的临床表现和肝功能障碍的严重程度。要知道，HAdV感染通常呈自限性，极少会导致患者出现严重肝炎的情况。科学家还发现，已报告的病例中，阳性血液样本的HAdV病毒载量较低，并且肝组织样本未检测到HAdV的免疫组化证据[3]。故我们可以合理地怀疑，HAdV可能并不是唯一或最终导致疾病发生的致病因素。另外，在新冠病毒大流行的背景下，实施口罩呼吸道防护、手卫生等卫生政策可能降低呼吸道病毒的传播水平，减少低龄儿童免疫系统接受抗原刺激的机会，从而缺乏驯化免疫，对腺病毒的免疫力下降，易感性增高，使腺病毒的致病力相对增强。即，HAdV可能与其他辅助因子共同作用、宿主免疫减弱、出现新的毒株突变体等因素综合，以致毒性加重或引发机体出现异常免疫病理反应。近期就有发现患者可能同时感染AAV2（adeno-associated virus 2）病毒和腺病毒，或是疱疹病毒HHV6，从而出现严重急性肝炎。

目前各国均要求对不明原因严重急性肝炎患者进行腺病毒筛查，积极探讨最佳的标本采集及检测方法。

（2）新冠病毒感染可能是另外一个潜在致病原因。其宿主受体ACE2 就像是新冠病毒侵染人体的一把钥匙，帮助新冠病毒进入人体细胞。而这把钥匙广泛存在于人体多种类型细胞中，也包括肝脏细胞[4]。所以，新冠患者可表现出多个系统、多个脏器受损，其中也包括肝脏受损。临床中已有新冠病毒感染诱发重症肝炎或肝衰竭的病例报告，这可能就是病毒的直接攻击、病毒的血流播散及胆道逆行感染所致[4, 5]。此外，新冠病毒刺突蛋白中的超抗原序列可介导持续性和非特异性T细胞激活，引起儿童多系统炎症综合征。故也有科学家提出假说，腺病毒感染后可激发患者肠道中长期存在的新冠超抗原，导致宿主肝细胞过度产生IFN-γ，介导肝细胞凋亡[6]。

（3）其他暴露（如食物、药物或环境毒素等非传染性因素、其他未知病原体等）因素导致该疾病的可能性并不是很大。目前大多数病例没有明确的既往病史，疾病的发病机制和传播途径也不清楚，缺乏人际传播证据。但各国病例在相近一段时间内受到同一类型药物或环境毒素污染的几率实在很小。

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致病后有哪些临床表现？

不明原因儿童严重急性肝炎仍没有确诊标准，16岁及以下人群仍是重点关注对象。若孩子出现全身皮肤黏膜发黄、大便颜色变浅、恶心呕吐、拉肚子、犯困乏力等症状[7]（详见图1）时，家长应立即带孩子前往正规医院就诊。医疗工作者也需要提高警惕，要关注与疑似病例密切接触的任何年龄段的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。一旦符合筛查标准，需要上报病例并启动诊疗流程。建议完善肝生化指标，完善血、尿液、粪便和呼吸道样本等相关病原学检测，并保留各类型样本，供后续检测及研究使用。

图1：不明原因儿童严重急性肝炎常见的临床症状

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面对新发突发疾病可有哪些诊疗和防控策略？

面对不明原因儿童严重急性肝炎疾病的暴发，我国公共卫生系统又将如何应对呢？我们团队认为，医疗工作者在面对符合可疑病例和流行病关联病例定义之一的患者时，要完善以下初筛内容：流行病学史、临床表现、家族史采集、腹部超声和血尿便常规、肝功、血氨、血脂以及甲肝/乙肝/丙肝/丁肝等实验室检查。初筛仍无法明确诊断的患者，可启动多学科团队诊疗，进一步完善相关的感染筛查、非感染筛查和影像学检查，并动态监测血常规、肝功能、凝血功能等变化[8]（详见图2）。由于病因不明，目前尚无针对该疾病病因的特异性治疗，故对患儿采取综合性治疗措施是关键，包括一般治疗、保肝退黄、防治继发感染、防治肝肾综合征、防治肝性脑病、人工肝支持治疗、肝移植治疗等。同时，动态监测病情变化，评估实验室指标，警惕肝衰竭以及预防并发症。对病情严重、进展迅速的患者应强调多学科合作综合管理原则。
 

图2：北京协和医院关于 “不明原因严重急性肝炎” 的诊断流程图

在针对患儿个体治疗的同时，我国对患儿的整体防控管理也面临巨大挑战。对于如何优化整合现有医疗资源，更快识别、更早干预危重患儿，探索出 “中国模式”防控体系也是至关重要的。

经典防控措施包含：1）有分区分级精准防控；2）坚持“早发现、早报告、早隔离、早治疗”四原则；3）尽快完善病例流行病学调查。

常见的具体措施有对密切接触者进行追踪和管理；完善标本采集和实验室检测；对重点场所、机构、人群进行防控；对特定场所定期消毒和人员防护；人/物同防和环境监测。

同时，医务人员也需要遵循以下防控策略：1）做好卫生宣教普及工作，加强手卫生、饮食卫生、个人防护，警惕粪-口途径传播；2）采取标准预防措施，发现疑似病例及时上报；3）对于疑似病例，均集中收治，单间隔离，必要时医务人员采取闭环管理措施。4）重点询问病例流行病学史，选取适当检测技术对不同标本进行病原体鉴定，并妥善留存标本；5） 加强儿科、急诊科、感染科、消化科、检验科等科室应加强多学科合作，提高临床救治水平。

新发突发疾病是全人类所面临的共同威胁，面对不明原因儿童严重急性肝炎疾病的暴发，中国卫生系统要建立“中国模式”诊疗和防控体系，做好万全准备和周密应对策略，进一步完善各项应急预案，不打无准备之战！

作者简介

李太生：主任医师，教授，博士研究生导师。

中国医学科学院北京协和医院感染内科主任，中国医学科学院北京协和医学院长聘教授，清华大学医学院特聘教授，中华医学会感染病分会主任委员。《CID》与《AIDS》杂志中文版主编，《中华内科杂志》和《中华传染病杂志》副主编。2020年北京协和医院援汉抗疫国家医疗队队长。2020年全国先进工作者，北京市教学名师。

李太生教授致力于感染性疾病临床诊治及科研工作近40年:，获吴阶平医学药学创新奖、国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖，国家“百千万人才工程”人选、首批国家“科技创新领军人才”；发表SCI文章188篇，他引10000次。

《Infectious Diseases & Immunity》（IDI）是一本关于感染性疾病与免疫学领域的英文期刊，是2019年中国科协卓越行动计划高起点新刊项目入选期刊。IDI由中国科学技术协会主管、中华医学会主办、《中华医学杂志》社有限责任公司出版。期刊关注感染性疾病与免疫领域的新理论、新技术、新指南、新进展，旨在为我国及国际相关领域工作者提供一个学术交流、信息传递的平台，引领我国感染性疾病与免疫的学术发展，提升其在国际学术界的影响力和竞争力。

参考资料

[1] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400

[2] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-

aetiology---the-united-kingdom-of-great-Britain-and-northern-Ireland

[3] https://www.paho.org/en/documents/technical-note-acute-severe-hepatitis-unknown-origin-

children-29-april-2022

[4] https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8747016/pdf/mjhid-14-1-

e2022003.pdf

[5] https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8662284/

[6] https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext

[7] https://www.cmtopdr.com/post/detail/d1fc1394-a314-40de-bdba-23ee643dad9a.html

[8] https://www.cmtopdr.com/post/detail/c482061a-11f3-4c8a-89b4-1b8554594757