人类最基本的体验之一，身体疼痛，会在一天内发生强度波动。很多人都曾经历此种波动，例如起夜撒尿期间感觉肩膀头酸痛不已，但到早起之时，酸痛感似乎很轻微了。

不过学界对于痛感波动的原因始终难下定论。大多数研究都试图将日益严重的夜间疼痛问题与睡眠不足（deprived）或受扰乱（disrupted）相关联，可结果并不理想。

今年9月，法国里昂神经科学研究中心的科学家团队于《大脑》（Brain）杂志发表论文，阐释了疼痛敏感性（pain sensitivity）的昼夜周期性变化，让我们认识到，人体生物钟在很大程度上塑造了这种波动，使其于不同时间点达到特征峰值和低谷。

编译 | 希区客

昼夜节律由生物钟驱动，精确地定时调节生命活动。加州大学伯克利分校的生物学家兰斯·克里格斯菲尔德（Lance Kriegsfeld）表示，昼夜节律几乎影响每一个身体系统，对“我们生理和行为的几乎所有方面”施加控制。

根据新论文的说法，若在一天内的不同时刻给某人施以一个相同的疼痛刺激，那么凌晨3点左右会是“至痛时刻”，而下午3点左右的痛感强度最低。

加拿大金斯敦皇后大学的疼痛科学家纳德·加塞姆卢（Nader Ghasemlou）虽未参与该研究，却因此激动万分：“这非常令人兴奋，它回答了我们长期以来的问题。”

34小时固定作息和46度疼痛点

关于疼痛敏感性昼夜变化的学术争论的确持续已久，因为任何证明“某某生物行为由内部生物钟驱动”的尝试都极难实现，且需花费大量心思和劳动。

研究人员必须将志愿者置于受控的实验室环境下，使一切都保持固定不变，包括照明、温度、食物获取等——显然，志愿者是不可能知道眼下为几点几刻的。

这种方法被称为“固定作息法范式（constant routine protocol）”，可排除任何可能干扰节律的环境或行为因素。

里昂神经科学研究中心的神经生物学家、新研究的通信作者克劳德·格隆菲尔（Claude Gronfier）表示，志愿者们必须在昏暗房间内以半坐卧位（semi-recumbent position）躺至少24小时，每隔1小时收到小点心规格的食物，不能睡觉、离开或站立使用浴室，他们能与研究团队成员聊天，但后者不能提及与时间有关的任何内容。

在此范式的规范下，志愿者的行为不再保持原有节奏；而在此规范下测得的模式就是“源于生物内部昼夜节律系统”的。

为揭示疼痛的节律，格隆菲尔等人招募了12名健康年轻人，后者同意接受34小时的固定作息方案：

工作人员使用放置于志愿者前臂的装置每隔2小时测试其疼痛敏感性。装置温度缓慢升高，直至人体报告疼痛。

结果显示，志愿者通常在装置升温到约46°C前停止加热（即感到疼痛）。

这里需要指出，研究团队事先测量了每名参与者的生物钟。生物钟当然存在个体差异，有“早鸟”，有“夜猫”，还有介于两者之间的大多数普通人。

格隆菲尔和同事通过收集每小时的唾液样本，评估褪黑激素的上升情况；褪黑激素是一种在正常就寝时间前约两小时释放的激素。

基于褪黑素信息，他们将每个人的节律进行了“标准化”。最后，研究团队得到了一个明晰的疼痛周期，即前文提到的“凌晨3-4点达强度峰值，再过大约12小时后降至最低点”。
 

影响疼痛节律的其他因素

尽管此项研究规模很小，只有12名男性样本，但呈现了非常显著的节律效应——一些同行相信格隆菲尔团队发现了“昼夜节律对疼痛的真实影响”，之后可以在老年人群体，或不同族裔人群间中开展研究。

英国萨里大学生物学家黛布拉·斯凯尼（Debra Skene）则指出，有必要招募女性志愿者重复实验，因为已知雌激素等激素会影响昼夜节律。

另一方面，由于参试的12人都不被允许整夜安睡，故格隆菲尔和同事还能借此分析“疼痛增加是否与睡眠剥夺有关”。他们基于观察结果推测，夜间的疼痛敏感性会随睡眠压力增大而缓慢地线性增加。

斯坦福大学疼痛缓解创新实验室（Pain Relief Innovations Lab）主任贝丝·达纳尔（Beth Darnall）表示，未来我们应当研究由健康问题（例如癌症或带状疱疹）引发的疼痛，其昼夜节律有何特征，会对疼痛治疗产生何种影响。

“昼夜节律病理学（circadian pathology）可能会引起更大重视。根据身体内部的生物钟而非墙上时钟进行疼痛治疗，或许能带来更好疗效。”

每个细胞都有自己的分子钟

达纳尔的期待也是辛辛那提儿童医院的昼夜生物学家约翰·霍根施（John Hogenesch）等学者现在正推进的目标之一。

2019年，霍根施和同事发表论文，称医院开具的止痛药处方数量在早上激增，到晚上减少。换言之，这家医院面对的“止痛需求”也有着24小时节律。

霍根施说道：“我们知道疼痛最常在夜间报告，但直到第二天早上，它才会真正得到治疗。”不过我们不能就此认为每种类型的疼痛都会在晚上达到顶点，因为疼痛敏感性的昼夜波动可能还取决于组织或身体系统的具体类型。例如，一些患有偏头痛或关节炎疼痛的人，往往于早间报告更多疼痛情况。通过观察不同人群，我们有望揭示此类差异。

至于是何原因导致疼痛敏感性的增强和减弱，科学家们仍无有定论。已知的线索是，人体内的几乎每个细胞都有自己的分子钟（molecular clock），能聆听大脑发出的信号。

牛津大学的神经科学家扎米尔·卡德尔（Zameel Cader）推测，我们感受到的疼痛波动可能是由细胞检测疼痛的节律造成的。其团队最近发布的一份研究显示，小鼠24小时周期内的疼痛波动依赖于由疼痛刺激激活的神经细胞内的分子钟；当他们删除这些分子钟时，小鼠的疼痛水平全天保持稳定。

资料来源

Why pain feels worse at night：https://www.wired.com/story/why-pain-feels-worse-at-night/

本文经授权转载自微信公众号“世界科学”。