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新冠后遗症也被称为“长新冠”，世界卫生组织将其定义为：在新冠感染后3个月依然存在症状，至少持续2个月，并且无法用其他诊断来解释。包括疲劳、呼吸急促、胸痛、味觉嗅觉丧失等。疫情三年以来，越来越多的证据表明，新冠不只是一种呼吸系统疾病，而是会影响人体多个组织和器官。常见的有：心脏、呼吸系统、免疫系统、胃肠系统、神经系统、泌尿系统、内分泌系统、生殖系统等。

2023年1月13日，美国斯克里普斯研究中心的研究人员在 Nature Reviews Microbiology （IF=78）期刊上发表了一篇题为“Long COVID：major findings，mechanisms and recommendations ”的研究综述。

该研究显示，长新冠是一种多系统疾病，包括慢性疲劳综合征、自主神经障碍、对多器官系统的影响以及血管和凝血异常。目前已经影响全世界数百万人，而且这个数字还在继续增长。根据2年多的长新冠研究和数十年的慢性疲劳综合征等疾病研究发现，如果不采取行动，相当比例的长新冠患者可能终身残疾。

目前，诊断和治疗的选择不足，迫切需要进行许多临床试验，来严格测试治疗方法，解决假设的潜在生物学机制，包括病毒持续存在、神经炎症、过度凝血和自身免疫。

根据早期的研究，许多患者在多个器官系统中经历了数十种症状，长新冠包括多种不良健康后果，常见的新发疾病包括心血管、血栓和脑血管疾病、2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和自主神经障碍，特别是直立性心动过速综合征（POTS）症状可能持续数年，尤其是在新发ME/CFS和自主神经障碍的情况下，预计会持续一生。

从免疫学和病毒学理解

一项对轻度急性长新冠患者的研究发现，T细胞改变了，包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少、以及和中央记忆细胞PD1表达升高，持续至少13个月。研究还报道了高度活化的先天免疫细胞，缺乏幼稚T细胞和B细胞，以及I型和III型干扰素的表达升高，持续至少8个月。一项研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较，在感染后平均14个月，非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL-6的CD4+的数量增加，T细胞和传统树突状细胞和耗尽的T细胞数量减少，皮质醇水平降低。多项研究发现，长新冠患者自身抗体水平升高，包括ACE2、β2-肾上腺素受体、毒蕈碱M2受体等。更普遍的是，还发现了高水平的其他自身抗体，包括靶向组织、器官系统、免疫调节蛋白的自身抗体。此外，还有研究在长新冠患者中发现了包括EBV和HHV-6在内的反应性病毒，而这些病毒已在ME/CFS中发现，并导致线粒体断裂，严重影响能量代谢。还有研究显示，病毒持续存在可能是导致长期症状的驱动因素。

对血管和器官损伤

多项研究显示，新冠对许多器官系统造成伤害，主要归因于免疫介导的反应和炎症，而不是病毒直接感染细胞。包括血栓、肺栓塞和出血事件的风险增加。在长新冠患者中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化，有可能影响氧气输送。在感染后18个月，与对照组相比，长新冠患者的血管密度长期持续降低，特别是对小毛细血管的影响。一项针对低风险个体的前瞻性研究，观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏，发现201名患者中70%至少有一个器官受损，29%有多个器官受损。在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中，研究作者发现59%的人有单器官损伤，27%的人有多器官损伤。

对神经和认知系统影响

神经和认知症状也是长新冠的主要特征，包括运动障碍、记忆力减退、认知障碍、头晕和平衡问题、嗅觉或味觉丧失、以及自主神经功能障碍等。一项荟萃分析发现，在感染后12周时，32%的患者出现疲劳，22%的患者出现认知障碍。另一项研究发现，认知障碍会随着时间的推移而增加，16%的患者在感染后2个月发生，26%的患者在感染后12个月发生。此外，在从新冠中恢复过来的个体中也发现了认知障碍。《柳叶刀》子刊一份超过130万新冠患者的报告显示，随着时间的推移，焦虑和抑郁等心理健康状况恢复正常，但认知障碍、癫痫发作、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险持续增加至少2年。

ME/CFS、自主神经障碍

ME/CFS是一种多系统神经免疫疾病，通常在病毒或细菌感染后发病。高达75%的ME/CFS患者不能全职工作，25%的人患有重度ME/CFS，这意味着他们卧床不起，并依赖他人照顾。重要的是，许多研究人员评论了ME/CFS与长新冠之间的相似性，据估计，大约一半长新冠患者符合ME/CFS症状标准，大多数患有长新冠的人报告正在经历劳累后不适。一项针对长新冠患者和ME/CFS患者的体位性应激研究发现，与健康个体相比，两组的血液动力学、症状和认知异常相似。此外，还有研究显示，27.1%的新冠患者在发病4年后符合ME/CFS诊断标准。自主神经障碍，特别是POTS，通常与ME/CFS共存，并且也经常有病毒发作。POTS与G蛋白偶联肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、小纤维神经病和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变在长新冠患者中很常见，一项研究发现，67%的长新冠患者中出现POTS。

对生殖系统影响

对生殖系统的影响也经常出现在研究中，有研究显示，新冠会导致女性的月经周期改变。与月经没有变化的人相比，同时患有新冠和月经变化的人，更容易出现疲劳、头痛、身体酸痛和气短，最常见是月经不调、经前症状增加等。此外，还观察到卵巢储备功能下降和生殖内分泌紊乱，由于卵巢和子宫内膜组织上存在大量ACE2受体，新冠感染会影响卵巢激素的产生和子宫内膜反应。而对ME/CFS的研究表明，ME/CFS与经前烦躁症、多囊卵巢综合征、月经周期异常、卵巢囊肿、提前绝经和子宫内膜异位症之间存在关联。在男性中，有研究发现，新冠病毒在阴茎组织中持续存在。与对照组相比，长新冠患者的精子数量、精液量、活力、精子形态和精子浓度受损。

对呼吸系统影响

呼吸系统疾病是长新冠的常见症状，在一项研究中，新冠患者的呼吸系统疾病发生率是一般人群的两倍，呼吸急促和咳嗽是最常见的呼吸道症状，在长新冠患者中分别有40%和20%持续至少7个月。对未住院的长新冠患者分析表明，肺部出现异常，包括空气滞留和肺灌注。感染后3-6个月对患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明，气道中有细胞凋亡和上皮损伤。

胃肠系统影响

长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、菌群紊乱和便秘等，而肠道菌群失调也是ME/CFS的关键组成部分。研究指出，与对照组相比，长新冠患者肠道菌群失调至少持续14个月，低水平的产丁酸盐细菌与6个月的新冠密切相关。此外，12.7%的参与者在确诊新冠后4个月和3.8%的参与者在诊断后7个月，粪便检测中持续存在病毒RNA。

诊断工具和治疗

应用于长新冠诊断工具大多处于开发阶段，包括用于检测血栓的成像、用于识别小纤维神经病的角膜显微镜、用于检测心脏损伤的心电图上QRS复合波、以及使用超极化MRI检测肺部气体交换异常。ME/CFS中的生物标记物研究也可能适用于长新冠，包括电阻抗血液测试、唾液测试、红细胞变形、性别特异性血脂谱和与等碳酸缓冲相关的变量。尽管某些治疗对部分人群有效，但目前尚无针对长新冠的广泛有效治疗方法。

疫苗、变异体和再感染的影响

有研究表明，疫苗提供了部分保护，长新冠的风险降低了15%-41%。不同的变体和疫苗接种水平可能会影响长新冠的发展。Omicron BA.1双疫苗接种者的长新冠发病率比Delta双疫苗接种参与者低50%，但三剂疫苗接种者之间没有显著差异。研究还发现，在三次接种疫苗的参与者中，Omicron BA.2感染后比BA.1感染后长新冠更为常见。而对于再次感染，研究发现，虽然感染次数的增加，长新冠的风险越来越高。

结论

长新冠是一种多系统疾病，它已经影响了全世界数百万人，而且这个数字还在继续增长。根据2年多的长新冠研究和数十年的ME/CFS等疾病研究，如果不采取行动，相当比例的长期COVID患者可能终身残疾。目前，诊断和治疗选择不足，迫切需要进行许多临床试验，来严格测试治疗方法，解决其潜在生物学机制。

本文经授权转载自微信公众号“医诺维”。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2