撰文 | 哔普星人

新冠大流行初期，西方不少国家推出了“新冠嗅探犬”，用以搜索SARS-CoV-2的携带者。据报道，有的人尚无症状，核酸检测也呈阴性，却被嗅探犬“诊断”为病毒携带者，几天后，他们开始出现Covid-19症状。^[1]

研究表明，经过专项训练的狗狗，对于新冠PCR检测呈阳性的人群，能准确识别其中的97%，而对于PCR结果为阴性的感染者，竟也能以91%的准确率锁定目标。因此有人感叹：鼻拭子咽拭子不如训练有素的狗拭子。^[2]

图1.新冠嗅探犬塔拉（Tala）正执行任务 ^[1]

鼻腔内嗅觉感受器数量高达3亿，大脑中嗅球体积占比高出人类30倍，天赋异禀的狗拭子很早就在医疗领域发光发热。根据多项研究论文和新闻报道，医用嗅探犬已经成功嗅出了人类的各种癌症、慢性病、帕金森病……

科学家表示，我们不清楚狗狗具体闻到了什么，但从基本生理学层面看，癌症或病原体感染会改变人体新陈代谢，患病个体与健康个体间存在非常细微的气味差异，细微到甚至无法用精准的化学分析——例如气相色谱-质谱法——来探测。而狗狗却有能力闻到“疾病的异味”，嗅到那细微差异，那种病患独有的气味特征/模式，并对此做出反应。^[3]

打个比方，人体某处皮肤散发的体味由化合物A、B、C、D按特定比例组成，把这4种物质里任意一种单拎出来，让狗狗闻，它不会有啥反应；而患病个体散发的ABCD体味较健康人有差异，可能是其中B组分含量过高了，那么让狗狗去闻这个病人，它能灵敏识别到，ABCD体味有异于常人的特征，并做出反馈。

不少科研团队都在尝试利用狗狗的嗅觉来解析、解构疾病的气味，精准判断ABCD中的哪一种或者哪几种组分异常导致了气味异常。

在闻味识病人这件事上，人的确远不如狗。但也有极个别超级嗅觉者，真做到狗所做的事情，同时还做着狗做不到的事情。

麝香味道，如此美妙

对我发出帕金森病讯号

人类大脑从婴儿期就开始建立气味库，并一直发展到成年。对于有遗传性嗅觉过敏（hyperosmia）的人而言，这个气味库可能非常庞大，并且精密运作，所以他们拥有超强的探测辨别气味能力。

年逾古稀的苏格兰人乔伊·米尔恩（Joy Milne）曾是一名护士，也是一个遗传性嗅觉过敏者。她在孩提时代就发现了这种超能力。乔伊的祖母，不仅将自己遗传自母亲的超级嗅觉遗传给了孙女，还像母亲训练自己一样，训练小乔伊识别气味特征。

作为一名护士，乔伊构建起一座丰富的临床气味库，能够嗅探出疾病异味。大约三十年前，当她的丈夫莱斯（Les）被诊断出帕金森病后，乔伊意识到，自己闻了多年的、来自丈夫颈背处的麝香气味，竟是一个预警信号——她在其他帕金森病患者身上也嗅到了麝香味。

图2. 婚礼当天的米尔恩夫妇^[4]

2015年，莱斯因病故去。自此，米尔恩护士开始履行她在丈夫临终前许下的承诺：为帕金森病的诊断和治疗贡献力量。

她进入并“长居”于曼彻斯特大学化学院的实验室，与帕金森病人穿过的T恤和用过的纱布打交道，嗅闻其中的皮脂。没错，就是皮肤皮脂腺分泌的油脂。

皮脂是一种蜡状、富含脂质的生物液，散发着体味，用科学语言描述就是人体代谢产生的挥发性有机物（简称VOC）。帕金森病人存在皮脂代谢异常（而且这种异常随病情发展而变化），因此皮脂内含有独特的生物标志物，挥发后进入超级嗅觉者鼻腔，便成了“帕金森病气味”。^[5]

米尔恩表示，患者的麝香体味集中于皮脂分泌较多的区域，即上背部和前额，但腋下闻不到异常。另外，她能以95%的准确率检测出某人是否患病。^[6]

图3.工作中的米尔恩^[7]

实验室负责人、化学院质谱系主任佩迪塔·巴兰（Perdita Barran）凭借米尔恩嗅觉的帮助，对采集自病患和健康人的皮脂挥发物开展化学（热解吸-气相色谱-质谱法）和嗅觉双重分析，之后又做深入数据分析，最终确定了一组与帕金森病相关挥发性代谢物：紫苏醛（perillic aldehyde）、马尿酸（hippuric acid）、二十烷（eicosane）、十八醛（octadecanal）。^[8]

帕金森病人相比健康人群，皮脂中二十烷水平显著升高，紫苏醛水平明显更低，马尿酸和十八醛的增加并不明显。

当嗅闻这组比例异常的代谢物配方时，米尔恩能感受到强烈的麝香味。

饼干甜味，蔓延发酵

睡眠障碍来的更早

如前文所述，帕金森病患者的皮脂代谢异常随病情发展而变化，米尔恩的目标也不仅仅是识别出那些所有人都看得出来的病人，她希望帮助医生和科学家优化早期诊断方法，让他们有能力诊断一个尚无典型症状甚至毫无异样的早期帕金森病患者。

米尔恩开始与巴兰的同事、曼大生物技术研究所的代谢组学专家德鲁帕德·特里维迪（Drupad Trivedi）合作。

帕金森病多发于中老年人群，是第二大常见的神经退行性疾病，困扰着全球600万患者，典型症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动功能障碍，一般都出现于中晚期阶段；在此之前，病人会经历长达数年的前驱期。

前驱期帕金森病患者尚无运动功能障碍，但会表现出一些看似无关的体征，包括体味变化、皮肤健康变化、嗅觉减弱、便秘和快速眼动期睡眠行为障碍（简称RBD）。

正常人在快速眼动（简称REM）睡眠期间，身体处于瘫痪状态，以防将梦中的行动付诸实践；但有些人无此束缚，会在睡梦中做出剧烈动作，也就是RBD。

根据特里维迪的说法，这些人中至少有70%将患上神经系统疾病。

米尔恩回忆自己丈夫的早期症状，其中之一便是RBD。“那会儿我就注意到他身上有怪味，但我没多想；后来他完全发展成帕金森病，体味变成了浓烈的麝香味。” 

图4.监控记录RBD发作^[9]

特里维迪与米尔恩试图解析前驱期帕金森病人的体味。

研究团队招募帕金森病患者、RBD患者以及健康志愿者参与实验，收集他们上背部区域的皮脂样本，通过化学分析和机器学习方法，对比皮脂的挥发性代谢物水平，再结合米尔恩的嗅觉报告，最终给出了RBD患者的18个VOC特征，证明其代谢物的化学特征介于健康组和帕金森病组之间。^[10]

这里需要指出，参与项目的RBD患者并无运动功能障碍，研究团队也无法判断他们是否为前驱期帕金森病人。

对于米尔恩而言，帕金森病组样本散发的是麝香味，RBD组整体上散发出饼干的甜味（biscuity sweet），但其中3个RBD样本似乎混合了一些帕金森病的味道。

后续临床随访表明，3个可疑RBD中的2个都出现了典型帕金森病的迹象。

特里维迪表示：“能够闻到疾病的气味，并精细地解构它，这真是太棒了。从分析化学角度来看，这意味着你识别出了非常一致的挥发物特征，而超级鼻子也能辨识这些特征。当然，并非所有RBD患者都会患帕金森病，因此我们需要开展更多的研究，确定前驱期帕金森病患者与未患帕金森病的RBD患者的体味特征差异。”

学界同行如此称赞特里维迪等人的工作：“神经退行性疾病很难诊断，尤其是早期诊断。这项研究证实，早期帕金森病的VOC特征存在可检测的变化。我们如果能及早诊断帕金森病，也许就能有效减缓其进展，甚至治疗这一恶疾。”^[11]

灰质在燃烧，疼痛受不了

孕期敏感的预兆，关于训练的美好

人类超级嗅觉是怎么来的，根本机制是怎样的？关于此，科学家尚无深刻洞见。不过，根据多年的研究观察，他们尝试着从4个维度来解释嗅觉过敏的成因。

研究表明，某些遗传因素可能会强化嗅觉，例如KAL1基因的重复或过度表达，又例如SCN9A基因编码的钠离子通道Na_v1.7突变。

KAL1基因表达会产生糖蛋白anosmin-1，anosmin-1对于嗅觉系统神经细胞的生长和迁移很重要，它的缺失会导致嗅觉缺失，而其过度表达则可能与嗅觉过敏有关。^[12]

SCN9A基因又名疼痛基因，其编码的电压门控钠离子通道Na_v1.7就好比疼痛开关，若开关出现异常，人体就会变得一点不怕疼或者特别害怕疼，那些缺少痛觉者往往也会失去嗅觉，而特别怕疼者可能获得超级嗅觉。^[13]

另有研究显示，因OCRL基因突变而遭遇遗传病Lowe综合征（眼脑肾综合征）的患者，也可能天生拥有好嗅觉。^[14]

许多研究报告了各种健康状况与嗅觉过敏间的关联。这些状况包括莱姆病、偏头痛、体液紊乱、激素缺乏和某些药物的使用。尽管尚不清楚它们增强嗅觉的具体机制，但有理由推测，它们通过影响身体电解质，间接影响气味受体产生的信号。

不少孕期女性声称某些过去习以为常的气味突然变得很讨厌了。过往研究报道称，约2/3的孕妇觉得自己嗅觉强于常人。

有学者回顾了数十份关于怀孕如何改变嗅觉的论文，并得出结论：孕妇整体上的嗅觉能力没有加强，但对某些气味愈发敏感。没有足够证据确证她们能识别以往识别不出的气味^[15]。孕期的嗅觉灵敏一般都是暂时性而非永久性的变化。

在一项发表于2019年的研究中，科学家尝试揭示超级嗅觉者大脑的过人之处。他们招募了25名自觉嗅觉超强的男性与20名普通男性，通过大脑扫描比较了嗅觉相关脑区的灰质体积。^[16]

结果显示，在超级嗅觉者脑中，负责汇集气味信息以及学习、记忆气味的两块关键区域，有着更大体积的灰质和更强的神经活动。当然，研究团队无法确定这些差异是来自遗传，还是后天习得的。

有时候，过敏的嗅觉会与特定记忆——尤其是负面的记忆——密切相关。曾有团队对自认嗅觉过人者开展调查，了解其“嗅觉记忆”的重要性。调查结果显示，受访者将香水、汗水等气味与特定负面后果和不愉快记忆相关联，对他们而言，这些环境气味会引发烦恼和厌恶感。^[17]

当然，此项调查不够全面，我们不知道受访者的鼻子是对各种气味都灵敏，还是只善于响应负面回忆。

其他研究也有类似发现：一些人对特定气味，例如甲醛味和吡啶味的敏锐度，都与负面体验有关，他们的“超级嗅觉”是基于工作情景下的负面经历发展而来的。

超级嗅觉能否训练出来？如果可以，超能力会持续多久？

英国科学家就曾尝试过“训练”嗅觉。他们招募了两百多名志愿者，借助一款定制的气味散发设备，让他们按要求嗅闻不同浓度的气味。设备能散发8个浓度级别的苯乙醇气味（玫瑰气味）或桉油精气味（薄荷气味），从几乎无法觉察的最低级到极度浓烈的最高级。^[18]

每个人都要先接受一次嗅探测试，测出自己所能闻到的最低浓度级别。将所有人的测试结果一平均，就得到了“普通人能嗅到的最低浓度阈值”。

如果有人能嗅到比平均阈值还低3个级别的浓度，这意味着他是嗅觉过敏者。

在后续单次测试中，2%的参与者脱颖而出，展现了超强嗅觉。另有10%的人在每周一次、持续10周的重复测试期间，短暂拥有过超级嗅觉，但之后很快回归常态。

有理由相信，后天训练可以带来超常嗅觉。那些专业精湛的侍酒师和调香师，不正是依靠训练而能深入风味最微妙之处吗？事实上，嗅觉丧失者通过训练恢复嗅觉的案例并不罕见。^[19]因此，刻意训练或许也能培养出米尔恩那样可以诊断某些疾病的独特本领。

[1] https://www.theguardian.com/world/2021/may/24/faster-than-pcr-test-dogs-detect-covid-coronavirus-london-bmj

[2] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0268382#sec014

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-022-01629-8

[4] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-62795737

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7908024/

[6] https://www.smithsonianmag.com/smart-news/woman-who-can-smell-parkinsons-helps-develop-a-skin-swab-diagnostic-test-180980741/

[7] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-47627179

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6487537/

[9] https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/tag/rem-sleep-behavior-disorder/

[10] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.01.530578v1.full

[11] https://www.the-scientist.com/news-opinion/disease-scent-signatures-disclose-what-the-nose-knows-71161

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412513/

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejp.1272

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25480730/

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3915141/

[16] https://link.springer.com/article/10.1007/s11682-018-0008-9

[17] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1359105313481080

[18] https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-laryngology-and-otology/article/abs/superosmic phenomenon/4D0D83E5A49D994EC6E3C6FD19AC17AE

[19] https://www.fifthsense.org.uk/stories/