撰文 | 李娟

1970年代的美国医学界，女性是证据体系中的“缺席者”。

数百万女性服用口服避孕药，但长期风险无人系统追踪；心脏病被默认为“男性疾病”，主流研究几乎只纳入男性；慢性病研究的样本主要来自男性退伍军人。由此导致当时关于女性健康的许多基本问题尚无答案：吸烟对女性肺癌风险是否更大？更年期激素治疗是否安全？饮食与乳腺癌有无关联？长期使用避孕药会带来哪些健康后果？

要回答这些问题，需要一种特殊的研究方法：队列研究——招募一群健康人，定期收集生活方式、用药、饮食等信息，持续追踪数年甚至数十年，观察谁患病、谁保持健康。通过比较不同暴露人群的健康结局，可以发现哪些因素与疾病风险相关。这种方法无法像随机对照试验那样证明因果关系，但能够揭示长期暴露在真实世界中的影响。

护士健康研究（Nurses' Health Study, NHS）是其中最具影响力的代表队列。它将关于女性健康的诸多知识空白，转化为今天广为人知的健康常识。 

1960年，口服避孕药在美国上市，为女性提供了前所未有的生育自主权。但随之而来的是对安全性的担忧。1966年，有报告显示一些健康年轻女性在用药后出现血栓性静脉炎和肺栓塞。哈佛医学院的研究团队决定追踪其潜在的长期健康后果。

最初，研究团队尝试以医生的妻子为研究对象开展试点调查，但回应率令人失望。随后，他们将目光投向了注册护士群体。这个选择被证明是明智的——护士具有医学专业知识，能够准确理解和报告健康信息，她们对研究有较高的参与意愿，而且护士群体规模庞大，便于建立大样本队列。

1976年，研究团队向美国11个州的已婚护士（30-55岁）邮寄了基线问卷。约17万名护士中的12万余人返回了问卷，回应率高达70%之多。值得注意的是，当时的参与者中97%为白人，这反映了那个时代美国护士队伍的人口构成，但也为后来关于研究代表性的争议埋下了伏笔。

图1. 护士健康研究使用的原始问卷。这是1976年护士健康研究参与者填写的问卷首页。该问卷收集了口服避孕药使用情况，以及与乳腺癌风险相关的生殖变量信息。图片由美国波士顿钱宁实验室（Channing Laboratory）的艾伦・帕克（Alan Park）提供。 | 图源：参考文献[3]

护士健康研究的一个核心优势在于其持续、系统的随访问卷设计。每两年对参与者进行问卷调查，持续更新口服避孕药、激素替代疗法、饮食、体力活动等信息，并逐步扩展至心理健康、环境暴露和社交生活等领域。数十年过去了，问卷随访率和死亡率随访率仍保持在90%以上，在长期队列研究中堪称罕见。

在饮食评估方面，该研究在1980年引入的半定量食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ），最初覆盖61种食物，后扩展至131种，每4年更新一次。FFQ经过与饮食记录和血液生化指标的验证，使大规模人群的长期饮食模式评估成为可能，为营养流行病学研究奠定了基础。

该研究随后构建了世界一流的生物样本库，包括血液、尿液、口腔细胞和脚趾甲样本。特别是在1996-1999年针对绝经前女性的血液采集中，按月经周期卵泡期和黄体期分别采样，精准锁定激素波动窗口，为研究内源性激素与乳腺癌风险的因果关系提供了关键资源。

在癌症研究方面，该研究通过标准化流程和高度参与者配合，构建了覆盖70%-80%肿瘤患者的肿瘤组织库，远高于同类研究水平。结合生活方式和生物样本数据，研究者能够追溯暴露因素与肿瘤特征的关联，并通过组织微阵列（TMA）技术实现高通量分析，提升基因-环境交互研究效率。尽管样本异质性和采集标准化仍是挑战，这一资源为精准医学和长期暴露研究提供了独特基础。

 图2. NHS的早期构建阶段时间线。| 图源：参考文献[3] 

截至2024年，已有超过3800篇基于护士健康研究数据的科学文章发表。毫无疑问，这个生物样本库的科学价值巨大。然而，其正面临近50年来最严重的资金危机。

自2024年起，多项美国联邦拨款到期或中断，使超过90%依赖美国国立卫生研究院经费的研究陷入断流，数百万份生物样本面临保存和使用风险。一名护士参与者将其形容为如同在“烧毁国会图书馆”。美国的国会图书馆（Library of Congress）是全球最大的图书馆，收藏着不可替代的人类文明遗产——这个比喻并不夸张。

为维持研究，团队启动私人捐赠基金、与制药公司非盈利合作，并向国际联盟共享去标识化数据，但是否能填补联邦资助缺口仍不确定。

重要的是，这场危机关乎其跨越代际、积累半世纪的科学与健康数据遗产能否延续。

目前，护士健康研究已形成三代队列的研究体系。

1976年启动的NHS I最初聚焦口服避孕药与乳腺癌的关系，随后扩展到饮食、体力活动、激素使用与多种慢性疾病的长期关联研究。随着参与者逐渐进入高龄阶段，该队列的研究重点也转向认知功能与健康老龄化。

1989年建立的NHS II招募了更年轻的护士群体，系统记录避孕药使用史、青春期生活方式等早期暴露信息，并建立生物样本库。其后启动的成长今日研究（Growing Up Today Study，GUTS）将研究延伸到参与者的子女，以观察健康风险因素在家庭中的代际关联。

2010年启动的NHS III进一步扩大样本多样性，首次纳入男性护士并采用在线问卷进行随访。

至2024年，三代队列共约29万名参与者，构成一个跨世代、长期随访的人群研究平台，可用于探索生命历程因素与健康结局之间的长期关联。

图3. 护士健康研究的迭代及数据收集时间线。| 图源：参考文献[2] 

在谈论研究贡献之前，我们先回到最初的那个问题：长期使用口服避孕药是否安全？数十年、数万人的追踪观察表明，答案比人们预期的要复杂得多。

首先是保护效应。研究发现，避孕药使用与卵巢癌和结肠癌风险显著降低相关。使用8年以上与结肠癌风险降低约40%相关，这种保护效应在停药后持续多年。1994年发表的12年随访研究显示，避孕药使用与总死亡率无关。虽然乳腺癌死亡略有增加，但被卵巢癌和结肠癌死亡的降低所抵消。2014年发表的36年随访研究再次确认了这一平衡。

研究表明，避孕药与乳腺癌风险存在时间依赖性。当前使用避孕药与乳腺癌风险略有升高相关（相对风险1.3-1.5倍），但这一关联在停用5年后消失。此外，不同避孕药配方的风险差异显著。某些三相左炔诺孕酮配方与乳腺癌风险增加近3倍相关，而其他配方风险很小。

这意味着“避孕药安全吗”已从一个笼统问题转变为个体化选择：选择哪种配方、使用多久、何时停用。需要注意的是，对于高风险配方停用后乳腺癌风险是否消失，这一长期数据仍不明确。

值得一提的是，1970年代的高剂量避孕药配方与血栓风险增加相关。这一发现促使了更安全的低剂量配方的开发和推广。

以上这些研究结果被纳入多项权威指南的证据评估体系。概括而言，对大多数女性来说，避孕药是一种风险与收益并存、总体可接受的医疗选择。明智的决策需要：了解不同配方的风险差异，理解使用时长与停用时间的影响，根据个人情况（如家族乳腺癌史）权衡利弊。

图4：短效避孕药。| 图源：wikipedia 

除了避孕药的研究之外，护士健康研究在数十年间逐渐成为理解慢性病风险因素的重要流行病学证据来源之一，将一系列的知识空白转为如今广为人知的健康常识。

首先，在疾病病因学研究方面，该研究队列识别出大量新的健康风险因子。比如，性激素与乳腺癌风险的剂量-反应关系；叶酸摄入与结直肠癌风险的长期保护效应；遗传分析发现了乳腺癌相关的多个基因突变，为后续机制研究提供了重要线索。

其次，在慢性病防治方面，该研究队列证实保持健康饮食、规律运动、避免吸烟和维持适宜体重等行为模式与较低的2型糖尿病和冠心病发生率相关。相关数据还被用于构建多种疾病的风险预测模型，并用于分析不同疾病亚型与风险因素之间的差异性关联。

第三，在影响公共卫生政策和临床指南方面，该研究队列关于反式脂肪摄入与心血管疾病风险之间的关联研究，为一些国家限制氢化植物油的政策提供了重要证据；有关体力活动与慢性病风险关系的研究，也被纳入多个国家身体活动指南的证据体系；关于绝经后激素替代治疗的研究结果与随机对照试验等证据，共同推动了临床实践从“长期广泛使用”转向“更加谨慎、个体化使用”的趋势；在癌症幸存者研究中，诊断后保持较高体力活动水平与更好的长期预后之间存在关联，被用于支持癌症康复和生活方式管理建议。

图5. FDA提及的美国曾含危险剂量反式脂肪的食品示例。| 图源：wikipedia

最后，护士健康研究在方法和队列研究体系方面也产生了广泛影响，还成为流行病学、遗传学和营养学领域的科研人员的重要培训基地，包括活跃在我国科研一线的众多学者，皆从中受训获益。

20世纪80-90年代，护士健康研究队列关于女性绝经后的激素替代疗法（HRT）与心血管疾病的研究，曾引发流行病学领域的经典争议。

1985年，该队列的前瞻性分析显示，女性接受绝经后雌激素替代治疗与冠心病风险降低40%有关。随后1991年和1996年的进一步随访研究继续得到类似结果，提示激素治疗与较低的心血管事件发生率相关，一度被解读为HRT具有心脏保护作用。

然而，这一发现与著名的弗明汉心脏研究（Framingham Heart Study）的结果相反。2002年更大规模的随机试验WHI（Women's Health Initiative）进一步报告，HRT可能增加冠心病、中风和乳腺癌风险，这一发现与护士健康研究的结论直接矛盾。

研究者常用健康志愿者偏倚来解释：在观察性研究中，选择服用HRT的护士本身就更健康、受教育程度更高、生活方式更好，其观察到的保护效应非HRT的真实效果。WHI通过随机分组消除了这种偏倚，揭示了真实风险。如今，HRT的使用已更加谨慎，主要用于短期缓解更年期症状，而非心血管疾病的预防。

的确，护士健康研究的参与者主要是白人群体，这在一定程度上限制了研究结果向一般人群的外推。这一点常被人诟病。此外，因食物频率问卷依赖于自我报告的信息，存在测量误差，也成为营养学的争议点之一。但正是在这些讨论中，因果推断方法、统计模型与数据校正技术在不断进步。

近年来，护士健康研究及其后续队列继续拓展研究重点。在研究方法上，其正引入代谢组学、环境暴露研究和多组学数据整合等新技术。与此同时，NHS III启动了新的研究项目，例如孕期环境暴露与子代健康研究，以探索生命早期暴露对长期健康的影响。

50年来，护士健康研究对公共卫生产生了深远影响。其时间跨度和复杂数据积累提示，长期队列研究需要建立稳定、可持续的资助机制，以确保研究连续性和科学价值的充分发挥。

当前的资金危机凸显了一个更深层次的问题，科学研究应如何在短期产出与长期投入之间取得平衡？

那些现在90多岁仍在填写问卷的护士，她们用一生乃至数代贡献的数据中，可能还藏着健康老龄化、癌症生存、环境与基因交互作用的答案。这些问题的答案需要时间，而时间需要资金。

在一个越来越追求即时成果的科研体系中，是否对这样的科学问题保持耐心，并持续投入资源，或许是衡量科学体系远见的重要标尺。 

[1] Colditz GA, Philpott SE, Hankinson SE. The impact of the Nurses' Health Study on population health: prevention, translation, and control. Am J Public Health. 2016;106(9):1540-1545.

[2] Bao Y, Bertoia ML, Lenart EB, et al. Origin, methods, and evolution of the three Nurses' Health Studies. Am J Public Health. 2016;106(9):1573-1581.

[3] Colditz GA, Hankinson SE. The Nurses' Health Study: lifestyle and health among women. Nat Rev Cancer. 2005;5(5):388-396.

[4] Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses' Health Study. N Engl J Med. 1991;325(11):756-762.

[5] Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 1995;332(24):1589-1593.

[6] Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2000;133(12):933-941.

[7] Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.

[8] Nurses' Health Study. Official website. Available at:https://nurseshealthstudy.org/. 

[9] Harvard T.H. Chan School of Public Health. Long-running Nurses' Health Study seeking to diversify funding. October 17, 2024. Available at:https://hsph.harvard.edu/news/long-running-nurses-health-study-at-risk-of-shutting-down/. 

[10] WCVB. After funding halt, Harvard nurses health study scrambles to save 50 years of samples. October 2, 2025.