目前，科学家已经找到了很多DNA与特定性状（人类疾病）具有关联，并且许多为多基因遗传。随着基因组学的发展和人群数据扩大，多基因遗传风险评分（Polygenic risk score, PRS)应运而生，简单来说就是给基因评分，评估个体一生患某种病的风险。它会是预防医学的未来吗？

撰文 | 韩若冰

你也许听说过“皇室病”——血友病，它在19—20世纪波及欧洲多国皇室，患者往往表现出严重的出血倾向。英国维多利亚女王的儿子利奥波德就是一名血友病患者，他在 30 岁时因跌倒后流血不止而死亡。

当时的人们认为皇室病是一种“诅咒”。不过，现代医学早已证实，血友病是一种病因明确的单基因遗传病，由控制凝血因子的单个基因突变所导致。

像这样的单基因病还有囊性纤维化、视网膜母细胞瘤等。尽管已经发现的单基因病数目达数千种之多，但是这也许只占疾病总数的区区百分之几，其他疾病则受到可能多达数百种基因的共同影响。

直到不久之前，技术还只能帮我们预测患上单基因病的风险。幸好一种新型技术已经出现，它有望提供更全面、更长远的健康风险预测，让人们对更多疾病防患于未然，这就是“多基因评分”。英国牛津大学的研究人员约翰·贝尔表示：“如果将关注的重点从治疗转移到预防上，我们就能获得全新的医疗保健路径。”

技术带来的变革并不总是积极的，也有人表示，预防医学新时代的匆匆到来会为患者和医疗系统带来新的问题。随着多基因风险测试逐渐面向公众，我们需要尽快权衡其中的成本和收益，并对其安全性和伦理问题做出相应考量。

给多基因风险打分

自1990年人类基因组计划启动以来，人们一直坚信遗传学将改变医学。这项全球性的研究计划耗资 30 亿美元，旨在对人类的全部DNA进行测序，并于 2001 年发布了初稿。从那时起，基于遗传学的医学进展层出不穷，但几乎都仅涉及由单个基因突变导致的那一小部分疾病。

几年后，当科学家开始认识到大多数人类疾病具有多基因影响的本质时，科学界无疑受到了沉重打击。如果某种疾病受到DNA中数百种变异的调控，且每种变异都仅仅是略微增加或降低患病风险，那么开发一种能同时阻断多个基因影响的药物将比我们想象的困难许多。

为此，科学家针对各种多基因病设计了复杂算法，将与每种疾病相关的纷繁的遗传变异转化为一个简单的数字，最终得到患者的多基因评分。这个分数作为人一生中患上某种疾病的基因风险的参考，可以与同年龄、性别和种族人群的平均分进行比较。

但问题是，某种具体基因突变的发生率可能很低，这意味着需要极大数量人群才能支持开展研究。在英国，遗传学家希望借助一个全国范围的研究项目——“我们的未来健康”，将多基因检测的研究提升到前所未有的规模。这项研究计划招募500万名志愿者，然后利用从志愿者的血液样本中生成的基因型数据，计算所有志愿者的多基因评分。

建立准确的多基因评分还面临另一个问题，那就是英国等欧美国家应用的算法对全球各种族人群来说未必具有广泛的适用性。

有用和无用之争

获得一个直截了当的分数，看似能让人更容易获知自己的健康风险，但事实远没有这么简单。举例来说，2019年，时任英国卫生部部长的马特·汉考克宣布，他得知了自己的前列腺癌风险评分，即当他年满75岁时，患癌风险将达到15%。汉考克认为，这一信息可能救了自己的命。但科学家指出，男性患前列腺癌的平均风险约为 11%，汉考克面临的风险仍在正常范围内。此外，前列腺癌在欧美国家存在过度诊疗的争议，目前医学界的共识是，即便诊断出前列腺癌，也有一部分患者仅需接受定期检查。

英国伦敦癌症研究所的专家阿米特·苏德担心，人们可能很难理解和处理多基因评分背后包含的信息。不管哪种疾病的评分偏高，理论上都可能给患者平添焦虑。不过，针对这一观点的证据参差不齐：有研究表明，无论是否携带阿尔茨海默病高风险基因，参与者得知评分后发生抑郁和焦虑的概率都没有差异；但也有研究发现，61%的研究对象在得到多基因检测结果后出现了负面情绪反应，其中有5%的研究对象出现了潜在的创伤后应激障碍。

然而，关于多基因检测技术最核心的争议是：它真的准确吗？

多基因评分的结论虽然以数字的形式呈现，但这并不等同于提供了一个完整的、确定的疾病风险数据。它确实可以作为衡量某人患某种特定疾病的遗传风险的指标，但问题是，对于大多数疾病，科学家可以确定的遗传因素占比非常有限，环境因素、偶发事件等也都不同程度地决定了个人是否会患病，而这些因素无法体现在多基因评分上。

一项最新发表的英国研究称，多基因评分在预测乳腺癌、心血管疾病等常见疾病方面表现不佳。在最终患病的参与者中，多基因评分仅识别出了11%的人；与此同时，还有5%最终未患病的人的多基因检测结果呈阳性——换句话说，错误的预测多于正确的预测。

在另一些疾病的干预方面，多基因评分仍有望带来曙光。例如尚无治愈方法的1型糖尿病，其平均发病年龄为13岁，病因是患者的自身免疫系统破坏了胰腺中产生胰岛素的细胞。美国最近批准了一种抗体治疗方案，该方案针对有1型糖尿病风险的儿童，治疗后可将免疫攻击延迟近3年。参与抗体开发的美国耶鲁大学研究人员凯文·赫罗德表示，使用多基因评分可能是发现更多处于高风险中的儿童的良方。

预防医疗，并非多多益善

随着 DNA 测序价格的下降，起初仅作研究使用的多基因评分算法逐渐进入商用。例如，美国的DNA测序巨头23andMe公司已经在单基因健康测试产品中添加了与多基因评分有关的测试项目。无论现在学术界提出何种担忧，普通人出于对自身的好奇和对健康的关注，仍可能催生对多基因评分产品的大量需求。

如果多基因评分服务能够识别出癌症风险较高人群，该项服务的提供商将建议他们进行更早、更频繁的筛查，用户可能据此寻求进一步的医疗干预。但另一方面，由此驱动的预防和筛查难免具有一定的盲目性。以上文所述的前列腺癌为例，缺乏切实医疗证据支持的筛查可能弊大于利，因为是否需要进行实质性的医疗干预取决于癌症类型和风险人群的年龄层。筛查可能会发现良性或早期肿瘤，其中的一些永远不会发展到构成生命威胁的地步，如果坚持选择手术和化疗，不仅费用昂贵，而且会极大消耗患者的体力和精神。

与此类似的是目前在欧美国家得到许多名人背书的全身磁共振扫描。这种技术声称可以提早发现癌症，但医疗专家的立场非常明确，他们认为，没有足够的证据支持对普通人群进行全身性的影像筛查，假阳性制造的风险足以遮蔽任何潜在的益处。

除了患者承担的后果之外，医疗系统也不得不面对过度预防的代价。如果突然引入多基因评分这样的新型检测系统，那么医疗服务需求可能会激增，进而超出现有系统的承载能力，甚至出现很多意想不到的后果。

“优生学”的伦理隐忧

英国、美国和澳大利亚等多个国家已经开展试验，对新生儿的全部基因进行测序，期待发现能从早期诊断和治疗中获益的罕见单基因病。是否应该将此项测试提升至新的水平——在婴儿出生后立即对其进行多基因风险检测？如果这一设想付诸实践，那么在孩子出生之日，医生就会告知家长宝宝将来患上各种常见疾病的风险。

如果这还不够“危言耸听”，美国的一些实验室已经把测试的“时间窗口”继续前移。在辅助生育手段中，通过标准体外受精，通常会产生多个胚胎，因此医生一般会选择一两个“看起来”最健康的胚胎。这些实验室针对“挑选”环节，提供体外受精胚胎的多基因检测服务，帮助医生选择在某些情况下“风险最低”的胚胎。

2020年，第一个已知采用了这种方法干预胚胎选择的婴儿出生。研究人员选择该胚胎的理由是其未来患心脏病、癌症等其他疾病的风险较低。反对者表示，人们并不知道选择某些遗传特征背后的全部影响——如果A疾病的低风险群体可能正是B疾病的高风险群体呢？

社会层面的后果也亟待探讨：此类测试一旦广泛使用，是否会导致进一步的阶层分化？未来的孩子是否有权知道自己诞生于这样的“选育”过程？

多基因评分的利弊权衡，可能始终无法得到明确的结论。至于这项技术的愿景，援引“我们的未来健康”项目的目标之一来说就是，希望未来可以更好地利用多基因评分测试，把它和疾病家族史、环境因素和生活方式等风险因素相结合，更高效地识别高风险人群。更重要的是，我们应该为相应人群提供适当的预防、筛查或治疗途径，实现多基因风险评分在医疗系统中理想的效用。

本文经授权转载自微信公众号“科学画报”，选自《科学画报》2023年第11期，原标题《多基因评分是预防医学的未来吗》。