作为一个4000年前才“刚刚”灭绝的物种，猛犸象是如何从地球上消失的？这个问题一直吸引着科学家去探寻。在与大陆隔绝的弗兰格尔岛上，曾经生活过最后的猛犸象种群，这里也因此成为研究者找寻答案的理想之地。
《细胞》杂志新近发表的一项研究，推翻了长期以来人们认为的，孤立的猛犸象种群在弗兰格尔岛最终是因为近亲繁殖和遗传缺陷而灭绝的猜测。换句话说，近亲繁殖而导致的遗传问题，可能并不是导致它们灭绝的原因，它们的故事要比此前理解的更为复杂。
撰文 | 木木
在电影《冰河世纪》中，猛犸象曼尼（Manny）、地懒希德（Sid）和剑齿虎迪亚哥（Diego），这三个原本是天敌的动物主角，在严酷的自然环境中为了生存而相互帮助，共同成长。
其中，体型巨大的曼尼，沉默寡言、性格温和，内心深处隐藏着对失去家人的悲伤。在这个充满了温情和幽默的故事背后，也暗含了在那个遥远的冰河时期里，自然环境的巨大变化对一些物种命运的深刻影响。
电影《冰河世纪》丨来源：20th Century Fox
实际上，长毛猛犸象（Mammuthus primigenius）曾是最后一个冰河时期地球上最广布的大型草食动物之一。不过到了晚更新世末期（大约10000年前），它们便从地球大陆上的大部分地区消失了。只有一些孤立的种群，由于气候变化导致的全球海平面上升而与大陆隔绝。其中最主要的一个种群，在今天东西伯利亚海与楚科奇海之间的一个岛屿——弗兰格尔岛（Wrangel Island）上，直到大约4000年前才最后灭绝。
放在整个地质年代里，因为地球范围内的剧烈气候变化，而导致某个物种的全球灭绝，似乎是一件很好理解的事情。但是为何已经在弗兰格尔岛上幸存下来，并存活了将近6000年时间的长毛猛犸象，最后还是没能逃过灭绝的命运？
我们不禁要问，在人类文明已经开始孕育和发展的那段时期里，长毛猛犸象在弗兰格尔岛上究竟遭遇了什么？
最后岁月里的故事
弗兰格尔岛与世隔绝的环境，使得我们能够获得保存良好的猛犸象遗骸，并提供了能够研究这个小种群如何长期存活又如何最终灭绝的机会。再加上近些年来基因测序技术的发展，使得科学家们有可能更进一步揭开这个孤立种群的生存和进化故事。
今年6月，《细胞》杂志发表了一项由瑞典科学家领导的国际团队的最新成果，通过比较50000年范围内，来自更广泛大陆地区和孤立弗兰格尔岛猛犸象的基因组，揭开了西伯利亚长毛猛犸象最后岁月里的详细故事。这一新的发现，不仅挑战了我们对这一孤立猛犸象群体及其小种群进化的理解，而且对今天的濒危物种保护工作具有重要意义。
具体而言，研究团队分析了21个西伯利亚长毛猛犸象的基因组，其中包括13个新测序的样本和8个多年前他们已发现并测序的样本。这些样本从时间跨度上，覆盖了从晚更新世到全新世，包括猛犸象在弗兰格尔岛的与世隔绝期间；从空间跨度上，覆盖了北半球大陆和弗兰格尔岛。其中，最古老的一个基因组样本，来自大约52300年前死亡的一只雌性西伯利亚猛犸象；最“年轻”的样本，则是来自弗兰格尔岛上的雄性猛犸象，它们均是在4000多年前死亡。
西伯利亚长毛猛犸象的象牙残骸丨来源：Love Dalén, Professor, Stockholm University
研究者们使用了先进的古DNA测序技术，并通过一系列生物信息学分析方法，来评估这些样本的基因组多样性、近亲繁殖、基因组范围内的杂合度、纯合性同源区域（ROH）等指标。
在此之前，人们更多地认为是气候突变导致了毛茸茸的猛犸象种群的大范围灭绝。在这项最新研究中，科学家们指出，猛犸象的确经历了一个“气候动荡时期”，但这一过程可能早在约20000年前就开始了。即使是在大约14700年前到12900年前的气候快速变暖时期，科学家们也没有发现气候变暖对猛犸象种群基因组有任何不良影响的证据。“在一个以温度突变为特征的时期，气候变化被认为是导致物种在冰河时代末期多次灭绝的可能原因，但我们没有观察到猛犸象近亲繁殖和全基因组杂合度的任何基因组变化。”研究人员表示。
不过研究团队发现，在弗兰格尔岛孤立之后的长毛猛犸象，它们的基因同源性比在海平面上升之前增加了4倍。基因同源性的增加，意味着个体的染色体更来自于一个相同或相近的祖先。也就是说，当最后一批长毛猛犸象在弗兰格尔岛上幸存并与外界隔绝之后，遗传学上的不利影响才显著出现。
研究团队通过基因组特征分析和模拟表明，在进入弗兰格尔岛并“孤立”之后，长毛猛犸象种群经历了一次严重的“瓶颈”事件。在最严峻的时候，弗兰格尔岛猛犸象的总种群数量少于10只。
但在经历了这个种族“生死存亡”的严峻关头之后，神奇的事情发生了，猛犸象种群数量在随后的20代里迅速恢复到了200-300只的水平，并在接下来的六千年中保持了种群大小、近亲繁殖水平和遗传多样性的稳定，直到4000年前彻底灭绝。
而且与最初“瓶颈”期的种群特征不同，随时间推移的种群基因组特征表明，猛犸象群体之间的繁殖，由非常近的近亲繁殖最终转变为了更远亲缘关系的配对。这也与他们在基因组中发现的杂合性缓慢下降一致。
这一结论表明，弗兰格尔岛猛犸象在逆境中幸存下来之后，近亲繁殖而导致的遗传问题，可能并不是导致它们灭绝的原因，它们的故事要比此前理解的更为复杂。
弗兰格尔岛的面积大约为7608平方公里，足以为这些大型动物提供足够的生存空间和资源。
在被“孤立”后的6000年时间里，虽然它们遭受了因近亲繁殖而产生的种群数量抑制（由于近亲繁殖及其导致的缺陷而增加的死亡率），但是，近亲繁殖在某种程度上也加速了“有害”严重突变的清除。
也就是说，两个携带了“有害”严重基因突变的个体，往往无法繁衍出后代，或者繁衍的后代在出生后更容易夭折。站在整个种群的角度，存活下来的后代，往往更不携带“有害”基因突变。所以，对于弗兰格尔岛猛犸象来说，近亲繁殖似乎听起来并不全是一件真正的坏事。
论文主要作者、古遗传学家Marianne Dehasque表示，“清除有害遗传突变”可能是一个漫长的进化过程。而且弗兰格尔岛猛犸象种群的“清除有害遗传突变”持续了6000多年的时间。
这也就意味着，长毛猛犸象一边遭受着近亲繁殖的负面影响，一边又随着“有害”严重突变的清除保持着种群的稳定延续，而这一过程，持续了数千年。这一发现也就推翻了长期以来人们认为的，孤立的猛犸象种群在弗兰格尔岛最终是因为近亲繁殖和遗传缺陷而灭绝的猜测。
4000年前，突然发生了什么？
作为最后一个冰河时期最具魅力的物种之一，并在弗兰格尔岛上稳定生存了6000年却突然灭绝的物种，猛犸象一直被视为一个研究孤立小种群教科书式的绝佳模型。探究一个距离我们如此之近的小种群，是如何在地球上最终灭绝的，不仅会增加我们对长毛猛犸象历史命运的理解，也将为濒危物种的保护提供新的遗传学见解。当然，这些只是意义，而人类的好奇，才是对猛犸象之谜孜孜不倦探索的动力。
结合早期的研究，学界一直认为多种遗传过程会增加小种群的灭绝风险。首先，孤立小种群可能会随着时间的推移逐渐积累有害遗传突变，导致其适应性降低，而这预计将导致种群规模进一步缩小；其次，在小种群中通常观察到的近亲繁殖现象，与其负面的适应性后果相关，因此也被认为会增加灭绝风险；第三，基因组范围内杂合度的降低，也可能转化为种群适应潜力的损失，即限制了种群适应环境变化或抵抗病原体的能力。
在这些假设下，可以推测出一个孤立小种群的基因组，会随着时间的推移加速衰退。然而，这项新近发表在《细胞》上的论文，并没有发现以上三个基因组层面参数在很长时间范围内的任何重大变化。基于研究结果，甚至表明弗兰格尔岛长毛猛犸象种群经历“瓶颈期”之后迅速恢复，并在随后的6000年岛屿孤立期间保持稳定。研究人员甚至发现，恢复后的种群足够大，足以让这些猛犸象改变其繁殖行为，以避免在6000年的孤立期间与非常近亲进行繁衍，如最亲近的一级或二级亲属。
研究发现的猛犸象种群数量和多样性/近亲繁殖变化丨来源：CELL论文
不过，研究人员的遗传突变负荷分析表明，虽然猛犸象种群内因近亲繁殖而导致的“高度有害”突变一直被清除，但与此同时，“中度”或“轻度”有害突变的频率却不断增加。也就是说在小种群中，逐渐积累的“高度有害”的遗传突变虽然被清除了，但“轻度有害”的遗传突变频率却随着时间的推移而增加。
比如，研究人员在弗兰格尔岛长毛猛犸象种群中，发现了其主要组织相容性复合体（MHC）的多样性与晚更新世的猛犸象相比下降了49.2%。MHC基因在免疫反应中起着关键作用，这也就表明弗兰格尔岛上猛犸象可能更容易受到疾病的影响。而与晚更新世的猛犸象相比，全新世猛犸象的基因组范围内的杂合度下降了40%以上。正如前文所说，基因组范围内杂合度的降低，可能会限制种群适应环境变化或抵抗病原体的能力。
尽管研究团队发现了弗兰格尔岛猛犸象种群存在着基因组指标这样或那样的证据，但这似乎并没有过度影响这个种群，以至猛犸象数量出现长期负增长率。比如，与已知的人类疾病比较表明，一些有害遗传突变的清除过程，可能会破坏对不同感官发展重要的基因，如听觉和视觉。然而，这并不太可能导致猛犸象的最终灭绝。同样，那些轻度有害的遗传突变虽然会随着时间积累，也不会成为猛犸象最终灭绝的主要原因。
而且，最重要的一点是，研究数据表明4000年前弗兰格尔岛猛犸象的灭绝是迅速发生的。那猛犸象在弗兰格尔岛最终灭绝的背后原因究竟是什么？为什么持续了6000年的稳定状态，突然就不行了？
研究团队也提出了一些假设，并做了进一步探究。如果弗兰格尔岛猛犸象种群的近亲繁殖问题不足以导致其最终灭绝，那么真相又是什么呢？
有没有可能是人类活动的影响呢？毕竟在过去的几个世纪里，人类活动已经造成了世界各地的许多物种都濒临灭绝。
虽然4000年前人类文明已经遍布地球大陆的许多角落，但现有证据表明，弗兰格尔岛上最早的人类出现可以追溯到大约3600年前左右，几乎是猛犸象从岛上消失后的四个世纪之后（不过人类的确与猛犸象曾经共存，并可能在晚更新世对大陆地区的猛犸象的消失有所贡献，但目前没有证据表明弗兰格尔岛上的猛犸象也是如此）。
因此，研究人员假设，可能是某种其它形式的突发事件，如疾病爆发或气候、环境的戏剧性变化，并结合了猛犸象种群脆弱的适应潜力，才导致了弗兰格尔岛猛犸象的最终灭绝。
当然，研究人员也表示，基于分析数据不排除随着时间跨度积累的中等影响遗传突变，达到了一个临界点，最终导致了猛犸象群体的不可持续。或者更保守地说，生态和遗传过程的共同作用，可能导致了猛犸象的灭绝。
而这项研究所提供的最新见解，对于当前濒危种群的保护工作具有重要的意义，也将对保护生物学领域产生更广泛的影响。
有人要复活猛犸象？
有人研究猛犸象之死，也有人研究复活猛犸象。
看过电影《侏罗纪公园》，就更好理解为何以及如何复活猛犸象，况且我们已经在西伯利亚冻土层中发掘到保存较为完好的猛犸象遗体，而且这是一个4000年前才“刚刚”灭绝的物种，因此复活猛犸象从生态角度或者道义层面，也比复活恐龙更容易接受一些。
说到支持和推动复活猛犸象的主要代表人物，就不得不提美国基因工程学家乔治·丘奇（George Church）。
2008年，乔治·丘奇首次表达了要复活猛犸象的想法。由于猛犸象和亚洲象拥有99.6%的相同DNA，因此，乔治·丘奇团队复活猛犸象的大致思路是——首先从北极圈冷冻的猛犸象体内获取足够的古猛犸象基因，然后将足够的关键猛犸象基因植入、拼接到亚洲象基因组中，最终获得能够在亚洲象体内发育的功能性胚胎，并使用非洲象和亚洲象作为潜在的代孕对象。如此一来，这个已灭绝不久的生物就可以重新回到我们的身边。
2015年，乔治·丘奇和他的遗传学团队使用CRISPR基因编辑工具将猛犸象基因复制到亚洲象的基因组中。同年，他的实验室将猛犸象基因成功整合到大象皮肤细胞的DNA中。
2021年，他与美国企业家Ben Lamm联合成立了一家名为Colosal Biosciences的生物技术公司，并获得1500万美元的种子轮融资。他们宣布，公司的使命是通过基因编辑技术保护濒临灭绝的动物，并利用这些动物重塑北极生态系统以应对气候变化。并且正式提出，要在2028年孕育出猛犸象幼崽。
Ben Lamm和乔治·丘奇丨来源：Colossal Biosciences
2022年3月，Colossal Biosciences筹集了6000万美元的A轮融资。2023年1月，Colossal Biosciences完成B轮融资，筹集1.5亿美元，使公司估值超过10亿美元。Colossal Biosciences还入选《时代》杂志2023年100家最具影响力公司名单。
今年3月，Colossal Biosciences宣布，他们已经成功在实验室中将亚洲象的成熟皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），这可以说是实现复活猛犸象项目的一个重要里程碑。
复活猛犸象，乍看起来是一件特别科幻的事情，但现在看来，或许我们真的很快就会有机会“又见猛犸象”。
参考资料
[1] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00577-4
[2] https://arstechnica.com/science/2024/06/last-population-of-mammoths-survived-a-severe-population-bottleneck/
[3] https://theconversation.com/did-inbreeding-cause-the-woolly-mammoths-extinction-our-research-suggests-it-was-more-sudden-than-that-233119
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Colossal_Biosciences
[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.05.583606v2.full.pdf
[6] https://weread.qq.com/web/bookDetail/04432b20715d784404412cd
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