预计未来5年将有更多的ADC药物获批上市

撰文 | 李娟

近年来，一种被称为抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）的新型抗癌药在临床实践中不断取得突破进展，使其在全球创新药领域迅速崛起。ADC 是一种什么样的药物？它为何能成为抗癌的新希望呢？

相比化疗，ADC 药物有什么优势？

ADC药物可以形象地理解为杀死肿瘤的精准导弹。它将细胞毒性药物直接送入肿瘤细胞，减少了对健康细胞的伤害和副作用。可谓“只打坏人、不误伤路人”。

ADC的结构由三部分组成：抗体、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）。其中，抗体是导弹的“导航系统”，负责找到肿瘤细胞，并将细胞毒药运送至其内；连接子是导弹的“保险装置”，在合适的环境（如酸性或特定酶作用下）触发，释放与抗体相连的细胞毒药；细胞毒药是导弹的“弹头”，在肿瘤细胞内部释放之后，通过破坏DNA或阻止细胞分裂，直接将其消灭。

这套设计精准高效，与传统化疗相比，其优势非常明显。

然而，ADC的发展是一个漫长而曲折的历程。

早在20世纪初，德国物理学家和科学家 保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）就提出“魔弹”概念，希望研发能精准摧毁特定细胞且不伤害正常细胞的药物。但是这一愿景面临诸多挑战。直到20世纪50年代，化学技术突破才使细胞毒性药物与抗体结合成为可能。例如，甲氨蝶呤与多克隆抗体结合实验标志着初步尝试。

20世纪70年代，杂交瘤技术革新推动了单克隆抗体（mAb）的发展，20世纪80年代，Greg Winter首创人源化单克隆抗体技术，为ADC奠定基础。这一时期的ADC在模型中展现良好结果。但ADC临床试验因药物毒性和疗效不足而受挫。

直到2000年，首个ADC药物——吉妥珠单抗奥唑米星获美国FDA批准，它最初被用于治疗复发和/或难治性急性髓系白血病，但因不良事件于2010年撤市。

ADC因其结构复杂而备受挑战，但该领域的研究从未停滞。在埃尔利希提出“魔弹”构想的一个多世纪后，ADC技术迎来了新的曙光。

2011年，ADC 药物布伦妥昔单抗获批，该药能够靶向淋巴瘤细胞表面的蛋白质分子CD30来瞄准并杀伤肿瘤细胞，用于治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。2013年，靶向HER2（部分乳腺癌细胞表面过度表达的蛋白质分子）的曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）获批治疗乳腺癌。这些里程碑式的进展证明了ADC的潜力，并推动了该领域快速发展。

目前，美国FDA 已批准的上市ADC药物多达12种（表1）。中国共有 5 种 ADC 药物上市。自 2020 年起，Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Trodelvy、Enhertu已先后在中国获批上市。其中，首款由中国公司自主研发的ADC新药维迪西妥单抗（Aidixi）于2021 年获批上市，其胃癌、尿路上皮癌两项适应症均已进入国家医保药品目录。近年来ADC领域备受关注，预计未来5年将有更多的ADC药物获批上市。

表 1  FDA 已批准的 ADC 药物（截至 2024 年 12 月）。其中，靶点是指肿瘤细胞表面抗原分子，药物载荷是指细胞毒性药物，药物抗体比（DAR）是指一个抗体分子所连接的细胞毒性药物分子的数量。丨来源：本文作者

ADC药物是如何杀伤肿瘤细胞的？

作为“精准打击肿瘤的导弹”。ADC 是如何发挥作用的？我们不妨从其“作战流程”来了解：

首先，ADC注射进入体内后，会以三种形式存在。其中，主要活性形式是完整的偶联物——抗体和细胞毒药物通过稳定的连接子结合在一起，确保疗效和稳定性。此外，还会有一些在生产过程中未能成功结合药物的抗体存在。由于连接子不稳定，部分细胞毒药物可能从抗体上脱落，游离在体内。

接着，当ADC的抗体部分与肿瘤细胞表面的靶点结合后，整个分子会被细胞“吞噬”并内化进入细胞。靶点是否容易被内化，以及这种过程的效率，会直接影响ADC的活性。

最后，进入细胞后，ADC会进入细胞的溶酶体或内体。在这些环境中，由于酸性条件、蛋白酶解或化学反应，细胞毒性药物会从抗体上释放出来。随后，药物扩散到细胞质中，作用于特定靶标，最终杀死肿瘤细胞。由于有些ADC的药物载荷具有疏水性，可以穿透细胞膜。这意味着，即使是那些未表达ADC靶点的邻近肿瘤细胞，也可能因为药物扩散而被杀死。这种“旁观者效应”尤其在肿瘤细胞靶点表达不均的情况下显得尤为重要。

值得说明的是，ADC中的抗体不仅是药物的“载体”，它本身也有功能：能结合肿瘤细胞的靶点，干扰肿瘤的信号传导；能与免疫细胞（如自然杀伤细胞，NK）结合，激活抗肿瘤免疫反应——这样的多重机制可增强 ADC疗效。但对某些ADC来说，其具体贡献仍需进一步研究。

ADC发挥药效的主要过程。| 图源: THE LANCET

如何设计更好疗效的ADC药物？

通过以上“作战流程”，我们可以看到，ADC在体内的每一步都精细地牵动着疗效的天平。对开发者来说，打造一副精良的ADC“导弹” 会面临哪些挑战呢？

首先，要挑对“敌人”，选择合适的靶标。ADC首要任务是找到并锁定肿瘤细胞。好的靶标就像是肿瘤细胞身上的独特标记，只出现在肿瘤细胞或肿瘤区域，健康细胞上几乎没有，这样就能确保ADC在执行任务时，尽量不打扰到正常的身体组织。

其次，要打造“导航货车”，制备高质量抗体。这辆“货车”不仅要能准确无误地找到目标肿瘤细胞，还要足够坚固、耐用，具备良好的生物特性，这样才能确保药物安全、高效地送达目的地。

第三，要实现精准对接，保证抗体结合能力够强。“货车”与目标的对接是否紧密，直接关系到ADC能否顺利进入肿瘤细胞内部，实施“精准打击”。如果对接不牢固，ADC可能就会在半路掉链子，无法有效进入或消灭肿瘤细胞。

第四，要选择强力“弹头”，保证有效载荷的效力。ADC携带的细胞毒性“弹头”必须足够强大，才能确保一击即中，杀死肿瘤细胞。但威力过大也可能带来风险，因此需要在效力与安全性之间找到完美的平衡点。

第五，要设计出靠谱的“桥梁”，选用合适的连接子。连接子就像是搭建在抗体与药物之间的“桥梁”。它既要足够稳定，保证在血液循环中不会提前释放药物，又要能在进入肿瘤细胞后，适时地释放“弹头”，让药物发挥作用。这要求连接子的设计既要“稳得住”，又要“放得开”。

第六，要实现精准装载，优化药物与抗体的结合位点和数量。药物与抗体的结合位点很关键，它影响着药物的稳定性及释放时机。如果结合位置不对，药物可能会过早“脱轨”，增加对健康组织的伤害。而每个抗体上装载的药物数量（DAR）也需谨慎调控，过少会达不到疗效，过多则可能导致ADC不稳定，影响疗效并增加毒性。

ADC 代表性药物有哪些？

随着研究的不断深入，ADC药物设计得到逐代优化（表2），不断涌现出新的研究成果和候选药物。新一代ADC发展至今，已实现多项技术突破。针对构成ADC的三部分组件，研究开发者逐一优化提升其性能，使这枚靶向肿瘤细胞的“导弹”更强大：

在抗体方面，采用人源化抗体及位点特异性偶联技术，显著降低了免疫原性，提升了肿瘤靶向性；

在连接子方面，通过引入可切割连接子，能够在特定条件下可控释放药物，增强了治疗的精准性，最新技术正在进一步优化连接子稳定性，降低非特异性释放的风险；

在细胞毒性药物方面，最新技术采用更强效的细胞毒性药物，以及多样化适应症策略，如拓扑异构酶I抑制剂和高药物抗体载荷，来提高疗效。

表 2  ADC 药物发展阶段特点 | 来源：本文作者

比如说，治疗乳腺癌的ADC药物Enhertu与Kadcyla，代表了HER2靶向ADC技术不同开发阶段的成果（表3）。Enhertu作为新一代ADC，凭借高药物抗体比与旁观者效应，显著拓宽了治疗范围，惠及HER2低表达癌症患者。Kadcyla则是首批成功的HER2靶向ADC，专注HER2阳性乳腺癌治疗，技术成熟且副作用温和。

2024 年 6 月 2 日，在《自然医学》上发表了上述两种 ADC 药物治疗 HER2阳性乳腺癌 和 HER2低表达乳腺癌的关键性临床试验（DESTINY-Breast 03）结果，从中可以看出最新一代ADC药物的优势。

HER2阳性乳腺癌是一种恶性程度较高的乳腺癌类型，患者体内表达大量HER2蛋白，传统疗法（如单抗药物曲妥珠单抗）虽然能够靶向HER2，但对于晚期患者或耐药性病例，效果有限。

在 DESTINY-Breast03 试验中，Enhertu对HER2阳性、既往接受过多线治疗的晚期乳腺癌患者展现了卓越的疗效。Enhertu组患者客观缓解率（ORR）达到78.5%，大幅高于Kadcyla对照组（ORR仅为34.2%）；Enhertu组无进展生存期（PFS）达29个月，对照组为7.2个月；Enhertu组中位总生存期为 52.6 个月，对照组为42.7 个月。由此看出，新一代 ADC 药物Enhertu使患者无疾病进展的时间大大延长，改善了耐药患者的预后。

此外，Enhertu在 DESTINY其他的系列试验中被证明对HER2低表达乳腺癌也具有显著疗效。这种患者群体传统上不被认为适合HER2靶向治疗，但Enhertu打破了这一限制，将精准医学的理念进一步扩展到更多患者群体。

表3  靶向HER2的ADC代表药物比较。

结语

由上述例子可知，ADC药物重新定义了癌症治疗的可能性，它以卓越的精准性、强大的杀伤力和创新的设计理念，堪称现代医学与科学技术的完美融合。

随着ADC药物市场的竞争日益激烈，如何在众多候选药物中脱颖而出，成为开发者们必须面对的关键问题。如何进一步优化脱靶毒性，减少潜在的毒副作用，仍是当前研究的重点。为了构建核心竞争力，开发者们需要在靶点选择、平台技术、适应症选择、临床设计以及项目规划等方面进行全面创新和优化。只有这样，才能将更高疗效的ADC引入临床实践，为癌症患者带来更多福音。

参考资料

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