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毒物来袭:致命武器?还是救命解药?

 

数千年来,人类对毒液深深着迷,无论是它迅速发挥功效的能力,或是极小量就足以造成伤亡的威力。半个世纪前,研究人员发现"毒液"的传递方式会影响其作用:吃下去可能无毒,经由皮肤或其他途径接触却会致命。生物学家克丽丝蒂·威尔科克斯(Christie Wilcox)探索世界上形形色色的有毒动物,带领读者了解毒液的演化、其细致的运作方式、对人类的影响,以及毒液为何具备改变当代生物化学和医学发展的非凡潜力。
 
撰文 ∣ 克丽斯蒂·威尔科克斯
译者 ∣ 阳曦
 
她牙齿上的毒药是消化食物所必需的,与此同时,这毒药也能毁灭她的敌人。
 
--本杰明· 富兰克林(Benjamin Franklin)
 
第一次听见响尾蛇示警的情景我永生难忘。愤怒的响尾蛇摇动尾巴的声音如此独特,就算你此前从没听过这种声音,那震颤仍会直击你的内心深处,瞬间激起难言的恐惧。当时我立即僵在原地,分不清那噩梦般的声音来自哪个方向,离我到底有多远。它听起来那么……响亮。我情不自禁地低头看了看鞋子,隐隐盼望着看到一条蛇盘踞在我的双脚之间。
 
"小心脚下。"我想起奇普·科克伦(Chip Cochran)在15分钟前刚刚这么说过。奇普住在美国加州的洛马林达(LomaLinda)。我们出发去爬他家房子后面那座小山的时候,他警告我们:"千万别踩到响尾蛇。"
 
几年前,我在一场国际性的毒素学大会上认识了奇普。是的,我说的是毒素学(toxinology),而非毒理学(toxicology)。毒理学研究的是毒药及其效果,而毒素学研究的对象包括细菌、植物和动物毒质。奇普和我想象中的蛇类专家不太一样;我总觉得蛇类研究者都是些壮硕的大块头男人,他们的皮肤坚韧厚实,就连最锋利的毒牙也难以刺穿。但奇普只比我高一点点,长着一头短短的金发和一双明亮的蓝眼睛,两颊各有一个酒窝,看起来甚至有几分孩子气。在酒店的阳台上,奇普就着一杯啤酒兴高采烈地向我和另外两名研究生介绍他的项目,当时他正在研究小斑响尾蛇的毒素变异。他如数家珍地列举自己在"爬虫学家"的职业生涯中打过交道的各种蛇,眼中闪动着淘气而喜悦的光芒。比如有一次,一条黑曼巴蛇离他的脸那么近。"跟毒蛇打交道该是多么有趣啊!"我想道。于是当奇普提出我应该去洛马林达大学看看他的实验室时,我高兴地接受了他的邀请。很快我就如约而至:我跟着奇普走进了洛杉矶东边的沙漠,和他的顾问、一位著名的爬行动物学家比尔·海耶斯(Bill Hayes),以及实验室的同事一起寻找毒蛇。显然,毒蛇擅长隐蔽,短短一周的时间里,那已经是我第三次险些踩到毒蛇。
 
响尾蛇的警告仍未停歇,我站在原地动弹不得,那高亢的响声听起来十分怪异。慢慢地,我终于找到了声音的来源:它来自我右手边的一块大石头。奇普的反应比我快得多,他已经在搜寻那块岩石的缝隙了。"它在这儿呢。"他一边自信地宣布,一边招手示意我靠近。我看到一条小小的响尾蛇盘踞在石缝深处,啪啪作响的尾巴高举在空中。石块仿佛天然的麦克风,经过它的放大,响尾蛇的警告变得更加响亮。事实上,这条蛇只有大约60厘米长,而且它盘踞的地方离我们至少有1.2米远-这个距离相当安全。意识到这一点,我感觉自己的血压和心率慢慢降了下来。
 
就我所知,响尾蛇咬人事件在美国相当常见,但很少致命。事实上,美国每年大约会发生8000起毒蛇咬人事件,其中大部分是响尾蛇的功劳,但最终丧命的受害者不超过12人。和蝰蛇科的很多近亲一样,响尾蛇的毒素主要是血毒,目标是组织和血液,而非以神经为目标的神经毒素。虽然人们常常把血毒素和神经毒素分开讨论,但实际上,它们不是非此即彼的关系;血毒素和神经毒素更像是一条连续的谱系,二者之间没有明显的界限和分野。神经毒素通常更容易致命,因为它们会阻断神经信号或过度刺激神经系统,麻痹受害者全身的肌肉,尤其是攸关生死的隔膜肌、胸廓和心脏。从另一方面来说,血毒素的效果更加野蛮,它会导致大出血和坏疽,但却没那么致命。
 
临床上将活组织的死亡定义为坏疽,但冷冰冰的定义完全不足以形容这样的死亡到底有多么恶心恐怖。坏疽毒素会导致大片皮肤甚至整个肢体腐烂发臭、出血流脓。健康的粉色组织变得一片死黑,血肉液化形成脓肿,直到失去活力的腐烂肉块最终从骨头上脱落。难怪医生和科学家更喜欢用"坏疽"这个词一笔带过所有症状,而不愿意描述具体的细节。
 
当然,毒素只是忠实地完成了主人交付的任务。血毒素特别擅长破坏血肉,因为这正是它的目标:有毒动物需要对食物进行预消化,毒素中的一系列化合物和酶都是为此而生的。血毒素不仅能帮助响尾蛇征服猎物,还将开启漫长的消化过程,将皮毛和骨头转化为易于消化的食物。另一些血毒物种会利用毒素将受害者化为液体,然后再津津有味地啜食。不幸的是,如果这些动物因为自卫而咬了你,那么它们的毒素中辅助消化的化合物同样会撕裂你的组织,带来疼痛、肿胀和坏疽。
 
响尾蛇属于蝰蛇科,也就是我们常说的蝰蛇。我在上一章中提到过响尾蛇的亲缘种-粗鳞矛头蝮和它的强效血毒素。毒素中的各种元素会协同作用,彻底摧毁猎物的心血管系统。不过,当然,人类不是粗鳞矛头蝮的猎物,它咬我们完全是出于自卫。我们的体形比粗鳞矛头蝮的猎物大得多,所以它的毒素通常不会立即置人于死地。在所有的蝰蛇中,粗鳞矛头蝮和它的近亲(矛头蝮属的其他物种)特别擅长制造恐怖的坏疽。
 
问题有一部分在于,这类蝰蛇常常出现在地球上最贫困的地区,那里的医生很少,而且分布得极其稀疏,更别说备有抗毒血清的医院了。在南美洲、非洲一些国家和印度的乡下,很多被蛇咬了的人得不到像样的治疗。手臂或大腿上的小伤口很快就会变成腐烂的溃疡;短短几周后,坏疽就会完全侵蚀整个肢体,直到这时候,受害者才有可能住进医院,接受为时已晚的治疗。大众媒体常常会用"黑棍子"这样冷酷无情的词语来描绘中了蛇毒的肢体,这样的形容虽然残酷却异常确切。诚实地说,作为生物学家,我早已对各种糟糕的场面见怪不怪,但坏疽仍令我动容。
 
哪怕接受了抗毒血清治疗,蛇咬仍有可能造成严重的坏疽。抗毒血清的工作机制是结合血液中循环的毒素化合物,预防症状进一步发展,但却无法治疗已有的损伤。血毒素起效迅速,能造成严重的局部损伤,而抗毒血清只能预防系统性崩溃和死亡。更糟糕的是,科学家发现,有的坏疽毒素化合物无法通过血清免疫,也就是说,它们能绕过抗毒血清制造者的免疫系统,这意味着我们使用的抗毒血清中根本没有针对这些毒质的抗体。最凶猛的坏疽毒素不仅会破坏细胞,还会诱骗我们的免疫系统加入这场破坏行动。面对这样的毒质,抗毒血清根本无能为力。
 
坏疽性蛇毒一旦通过咬伤进入受害者体内就会立即生效。冲在最前面的是金属蛋白酶,它会破坏血管和组织中的重要结构成分,其中包括附着蛋白,这是维系血管壁细胞、保证血管强度的关键物质。毛细血管出血很快就会引发局部水肿。接下来,蛋白酶还会继续攻击身体组织,辅助破坏骨骼肌,不过这个过程的具体机制我们还不太清楚。磷脂酶也不甘示弱,它会攻击肌肉细胞膜,最终导致肌肉坏死。有的磷脂酶会通过催化作用在细胞膜上凿出孔洞,撕开组成膜壁的磷脂质;另一些磷脂酶不会切割脂质,却仍能经由某些我们未知的机制破坏肌肉。毒素中的其他一些酶也会加入这场屠杀,例如透明质酸酶和丝氨酸蛋白酶。伤口处厮杀正酣,与此同时,另一些毒素化合物可能会悄悄离开现场,潜入身体深处,拓宽血管,导致血压骤降,最终引发中风甚至死亡;还有一些化合物会在短时间内引发全身性骨骼肌死亡(横纹肌溶解症),肌肉死亡释放出的巨量肌红蛋白会堵塞肾小管,导致肾衰竭,最终也可能致死。
 
而且好戏这才刚刚开场。毒素蛋白质不光会亲自上阵,还会动员我们自己的细胞加入这场混战。大量细胞的死亡和某些毒素活动(例如,金属蛋白酶会促进肿瘤坏死因子的释放,而磷脂酶会带来更多的生物活性脂)会激活免疫细胞,让它们纷纷冲向伤口。我们的免疫细胞会誓死战斗到最后一刻,如果要对付的是细菌或者病毒,那么这是件大好事,但在对抗蛇毒的时候,英勇的免疫细胞会发现自己面前根本没有敌人。毒素化合物都是单个的蛋白质战士,而不是成群结队的侵略军,但我们的免疫系统却无法分辨二者的不同。白细胞和其他免疫细胞恪尽职守,逐步建立炎症通路,制造并释放出各种细胞激素(例如白细胞介素-6,它是免疫系统的信使之一),这又会进一步加强免疫反应。不过,鉴于眼前没有可供攻击的细菌或者其他任何外来物体,我们的免疫大军完全找不到目标,最终它们的枪口只能对准自己人,导致更多无辜的身体组织白白牺牲。
 
蛇咬引起的坏疽到底有多少应该归咎于免疫系统对毒素的错误响应,这一点我们还不太清楚,但研究表明,这个百分比可能大得超乎想象。科学家发现,关闭身体炎症通路能够大大减轻蛇毒引起的坏疽,任何抑制身体免疫反应的药物似乎都能减少坏疽带来的损伤。比如说,毒素中的磷脂酶会促使肥大细胞释放组胺,这种物质会引发过敏,造成严重的局部和全身性反应。简单的非处方药苯海拉明(Benadryl)就能缓解中毒引起的肿胀。这样的结果表明,抗毒血清固然重要,但抑制免疫的药物也许能帮助我们对付连抗毒血清也无力对抗的恐怖坏疽。对于偏远地区的医生来说,这真是个振奋人心的消息,因为他们很难搞到抗毒血清。不过,除了抗毒血清,研究其他解毒方式的项目进展都很缓慢,而且急需资金支持。
 
与此同时,有毒的蝰蛇继续利用所向披靡的坏疽击垮受害者。矛头蝮属物种的毒素最容易引发坏疽,但有能力破坏大片身体组织的不仅仅是这些毒蛇。很多有毒物种都拥有坏疽毒素。虽然人们通常认为眼镜蛇的毒素更偏向于神经毒素,某些眼镜蛇也能造成严重的组织损伤,例如射毒眼镜蛇。水母也可能造成严重的皮肤损伤,尤其是可能致命的箱形水母。还有一些物种的毒素通常不会引发坏疽,但偶尔也会造成严重的破坏。鱼甚至胡蜂(和它们的近亲)有时候会在受害者身上留下巨大的病灶。科学家们还在努力探寻这些罕见案例背后的原因,目前他们已经在研究毒素成分的项目中找到了一些线索。
 
我拜访奇普时见到的响尾蛇不光是盘踞在石缝里的那一条。洛马林达大学附近生活着不少毒蛇,海耶斯和他的学生一直在研究它们的毒素。走进他们养蛇的屋子,你立即就会听见四面八方传来令人毛骨悚然的颤动声,和我在奇普房后那小山上听过的一模一样。奇普按照惯例开始了一天的工作,包括清扫蛇笼。我看着他用钩子挑起一条蛇,把它安全地转移到一个大垃圾桶里,然后扫掉笼子里的粪便,清理水盆。那条大蛇能够轻而易举地夺走他的性命,但奇普自信娴熟的动作令我惊叹不已。
 
然后,奇普的同事戴维·尼尔森(David Nelsen)带着我走进了另一间屋子,这间屋子里摆着大大小小的塑料盒子,盒子上专门开了透气孔,里面养着各种有毒动物。这个实验室研究的不光是蛇,还有蝎子和蜘蛛。戴维从架子上取下一个盒子,给我看盒子里的"居民":一只硕大的黑寡妇蜘蛛。顶天立地的架子上至少放了100个养蜘蛛的盒子,我觉得自己的胃有点儿缩紧了--蜘蛛的毒素也以引发坏疽而著称。
 
每年都有上百万人闯进医生的办公室,信誓旦旦地说自己身上还在流血的巨大伤口是被蜘蛛咬的,但大部分人说不准到底是哪种蜘蛛。如果确定是被蜘蛛咬的,而且伤口已经肿胀溃烂,内行不难猜出肇事者。包括棕色遁蛛(Loxosceles reclusa)在内的遁蛛家族有两个特点:害羞的天性(它们正是因此而得名)和强效的坏疽毒素。这种蜘蛛的螫咬引发的溃疡和其他症状在医学上叫作"隐斜蛛咬伤中毒"(loxoscelism)--请不要搜索这个词语……相信我。
 
遁蛛咬伤的初期症状很不起眼:它的毒螫(口器)会在受害者的皮肤上留下一对小洞。伤口周围的毛细血管开始收缩,血流速度放慢,然后血管逐渐破裂。三个小时内,白细胞前赴后继地赶往现场,浸润伤口周围的组织。皮肤开始肿胀、瘙痒、发炎。正在形成的溃疡中央的皮肤开始变蓝,周围则会因为缺血而出现一个白圈,随后又会变红--仿佛一只牛眼,昭示着组织的死亡。死亡会带来疼痛。伴随着血肉死亡溃烂,皮肤会慢慢变成紫色,然后是黑色。某些情况下,死亡的组织会变成硬质的溃疡,最终自行脱落,暴露出赤裸的血肉。医学文献将这个过程定义为"液化"--液化性坏死(liquefactive necrosis)。
 
虽然遁蛛咬出的伤口可能很大,而且惨不忍睹,但随着时间的推移,它通常会自行愈合;需要植皮的情况相当罕见。隐斜蛛咬伤中毒还可能引发全身性反应,除了坏疽,多达16%的病例伴有发烧、恶心、呕吐、虚弱、贫血、昏迷等症状,但受害者通常不会死亡。
 
很长一段时间里,西方医学界对这些蜘蛛的剧毒一无所知,直到19世纪晚期,美国田纳西州和堪萨斯州才有人第一次描述了隐斜蛛咬伤中毒引发的坏疽性损伤。到20世纪中叶,我们知道了罪魁祸首是遁蛛属物种,没过多久,这种蜘蛛造成可怕伤口的报道就已屡见不鲜。不过直到现在,到底应该如何治疗隐斜蛛咬伤中毒,人们依然莫衷一是。有一点我们可以确定:遁蛛毒素中破坏组织的主力成分只有一种--鞘磷脂酶D。如果能剔除毒素中的这种蛋白质,那么皮肤坏死的症状会减轻90% ~ 97%。鞘磷脂酶D的主要作用是分解鞘磷脂,这种脂类广泛存在于细胞膜中。我们还不清楚鞘磷脂被分解具体会触发什么样的生理学通路,但最终的结果倒是很明确:它会大规模激发免疫系统。
 
我们总觉得免疫系统是身体忠实的卫兵,它会保护我们,赶走入侵者和不速之客。然而不幸的是,我们体内的各种免疫细胞其实更像雇佣兵:它们的确愿意为我们而战,但只要有合适的激励,它们也随时可能临阵反水。从本质上说,鞘磷脂酶D塞给了免疫系统一箱钞票,让它自由开火,于是免疫系统就听话地照办了,它调转枪口,瞄准了自己先前保护过的组织。
 
我们在其他一些蜘蛛的毒素中也观察到了鞘磷脂酶D的效果,其中包括六眼沙蜘蛛(six-eyed sand spider)。遁蛛和沙蛛是刺客蛛科(Sicariidae)仅有的两个属,难怪这两种蜘蛛拥有相似的毒素成分。不过除了刺客蛛科……没有任何蜘蛛,确切地说,没有任何有毒动物拥有如此强效的坏疽性酶。而且据我们所知,鞘磷脂酶D仅存在于这两个属的蜘蛛毒素之中,除此以外,我们在动物界的任何地方都不曾发现它的踪迹,然而某些致病细菌却能制造出这种独特的化合物。遁蛛和沙蛛为何会拥有细菌性毒质?科学家认为,也许这些蜘蛛设法偷来了一段细菌的基因,然后将之表达了出来,这个过程叫作"基因水平转移"(horizontal gene transfer)。不过,近期的基因分析发现,这些蜘蛛的强效坏疽酶是它们自己独立演化出来的。
 
虽然很多人看到皮损立即就觉得是蜘蛛咬的,但实际上开放性的溃疡多半不是蛛形纲动物的杰作。[14]大部分蜘蛛的口器根本无法刺穿人类的皮肤,更别说注入毒素了;能够咬穿皮肤的少数几种蜘蛛也没有相应的化学武器,所以很难引发溃疡。哪怕是世界上最危险的那些蜘蛛,包括美洲的黑寡妇蜘蛛和澳大利亚的红背蜘蛛(redback spider),它们咬出的伤口也很不起眼。而且蜘蛛并不喜欢咬人:戴维·尼尔森试遍了屋子里的所有蜘蛛,结果发现,黑寡妇蜘蛛只有在被刺戳、挤压或者感觉到生命危险的情况下才会咬人并释放毒素。就连有"世界上最致命蜘蛛"之称的悉尼漏斗网蜘蛛(Sydney funnel web spider)也很少造成严重的局部组织损伤。和红背蜘蛛一样,悉尼漏斗网蜘蛛的毒素中含有麻痹猎物的强效神经毒质。无论你信还是不信,据我们所知,在全世界所有的蜘蛛中,只有遁蛛和它们的近亲才会带来可怕的坏疽皮损。
 
无论患者是否亲眼看到了被咬现场,如果他说自己被蜘蛛咬了,而且皮肤确实有所损伤,受害者和医生通常会毫不犹豫地认为这是棕色遁蛛的杰作。但针对遁蛛咬伤的科学研究却描绘了另一番景象。在所有被遁蛛咬伤的案例中,只有三分之一的患者最终会出现皮肤坏死,或者说坏疽性蛛毒中毒,其他大部分患者的伤势都很轻微,而且通常会自行愈合。科学家还没弄清为何某些伤口会发展成肿胀的溃疡,但受害者本身的身体情况、被咬伤的位置、蜘蛛的大小乃至性别(雌性遁蛛的毒性差不多是雄性的两倍)[16]可能都有影响。你必须明白,"遁蛛"这个名字可不是白叫的。美国堪萨斯州有一家人跟2000 多只棕色遁蛛一起相安无事地生活了好几年,从来没有谁被咬过,直到某一天他们终于下定决心消除家里的隐患。
 
医生遇到的"蜘蛛咬伤"其实有一大半名不副实。一项研究表明,所谓的蜘蛛咬伤患者其实只有不到4%是真被蜘蛛咬了,超过85%的案例实际上是细菌感染。而在另一项研究中,自称被蜘蛛咬伤的患者中有30% 的人实际上是感染了可能致命的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。医生们反映,人们看到坏疽就以为是蜘蛛咬的,实际上,从疱疹到梅毒,再到真菌感染、莱姆病、牛痘甚至炭疽病都可能导致坏疽!由于细菌也会携带类似的侵蚀皮肤的酶,所以顺理成章地,我们也常常把细菌感染误认成臭名昭著的蜘蛛咬伤。这样的误诊代价高昂,甚至可能致命:虽然目前我们还不能有效治疗毒素引起的坏疽,但细菌感染却有成熟的治疗方法,如果常规疗法无效,医生就得进一步寻找病源,以防病人意外死亡或者抗药菌株扩散。
 
我们还需要为响尾蛇正名。其实曾经有一段时间,响尾蛇的名声并不是那么糟糕,要是回到18世纪末,这些蛇甚至还象征着崇高的美国精神。加兹登旗上就画着一条盘踞的响尾蛇,图案下方写着格言"别踩我"(Don't Tread on Me)。我们不知道响尾蛇具体何时开始成为美国的标志,也不知道这个建议是谁提出的,不过早在1752 年,本杰明·富兰克林就曾嘲讽说,要感谢英国人把重罪犯送到美国的"恩情",最好的办法或许是回赠几条响尾蛇。美国的报纸刊登过这样一幅漫画:一条响尾蛇被切成了好几段,每一段都代表一个殖民地,旁边写着一句"要么团结,要么死亡"。很多人认为它开启了政治漫画的先河。随着时间的流逝,响尾蛇逐渐成了美国的标志。它的形象开始出现在制服纽扣、纸币、标牌和旗帜上,通常是盘起来的森林响尾蛇(Crotalus horridus)。1775年12月,一位读者在写给《宾夕法尼亚周报》(The Pennsylvania Journal)的匿名信中(很多学者相信这封信的作者正是本杰明·富兰克林)首次用语言描绘了"别踩我"的图案。在这封信里,"一位喜欢猜想的美国人"提出,响尾蛇特别适合充当美国的标志(最早的海军陆战队战鼓上就绘有响尾蛇的图案):
 
我想起她那双没有眼睑的明亮眼睛,胜过其他任何动物,或许她正是因此而被尊为警觉的象征。她从不主动出击,然而一旦开战,她也绝不投降:因此她象征着宽宏大量与真正的勇气。仿佛急于防止任何人找借口与她发生争执,她将大自然赐予的武器藏在嘴里,所以在不熟悉的人看来,她似乎完全无所倚仗;哪怕她亮出自卫的武器,也显得那么柔弱而不堪一击;那武器造成的伤口看似不起眼,却足以致命,足以底定大局。她很清楚自己的威力,所以哪怕面对敌人,她也会在出击之前慷慨地发出警告,提醒对方踩踏自己是件多么危险的事情。
 
虽然海军陆战队率先采用了响尾蛇的形象,但他们绝不孤单。美国人正式确定官方旗帜之前,每个民兵组织都有权选择自己的旗号,很多队伍采用了响尾蛇和"别踩我"的图案。最早的海军杰克旗上骄傲地飘扬着一条舒展身体的响尾蛇,下方写着那句形象的标语。1778年,经过大陆议会的批准,响尾蛇的图案正式出现在美国战争部的徽章上。从那以后,响尾蛇就成了美国陆军的官方标志。
 
不过到了20世纪初,人们开始意识到这种蛇的危险性,这引发了第一波" 围捕"响尾蛇,或者说"捕猎竞赛"的热潮,在美国南部和中西部的很多个州,这样的活动甚至成了一年一度的旅游盛事。每年都有成千上万条响尾蛇因此而被捉或丧命。得克萨斯州的斯威特沃特市(Sweetwater)从1958 年起,每年都会举办围捕大赛,这个活动杀掉了该州1%的响尾蛇。美国的蛇咬事件统计数据甚至不足以证明这种规模浩大的捕杀活动是合理的,实际上,成千上万的活动参与者面临着更高的被咬风险。要不是被人搜捕,这些蛇原本非常害羞。
 
我们常常根据鲜明的特征来识别物种。有毒动物的确很有特点。谁会不认识眼镜蛇的兜帽和水母的触须呢?但若是寻根究底,你会发现,不同物种,甚至不同类群有毒动物的毒素其实十分相似。相同用途的毒素往往拥有相似的成分,尽管动物使用它们的方式可能大相径庭。钩虫、水蛭、蛇和蜱虫的毒素中都含有抑制血小板聚合、预防血液凝结的化合物。某些毒质分子看起来区别很大,但效果却惊人的相似。不过更常见的情况是,毫无亲缘关系的动物支系拥有同样的有毒蛋白质或者极其相似的变种。头足纲动物、刺胞动物、昆虫、蝎子、蜘蛛和爬行动物都会分泌摧毁组织的磷脂酶A2(它能切断膜组织中的脂质),实际上,磷脂酶A2 的演化单单在爬行动物中就独立出现过四次!与此同时,蜗牛、水母、珊瑚、蠕虫、昆虫、蝎子、爬行动物和蜘蛛都擅长使用库尼茨型肽(Kunitz-type peptides),这种化合物可以抑制其他蛋白质的活性。
 
迄今为止,我们已经鉴别出了大约6 万个蛋白质家族。但反复出现在毒素中的总是同样的那几个家族,它们的身影横跨多个动物支系,从刺胞动物门直到灵长类。如果我们相信这些蛋白质的出现纯属偶然,那巧合发生的次数未免太多。更合理的猜想是,这些蛋白质之所以会反复出现在有毒动物身上,是因为它们更适合这种邪恶的用途,其他蛋白质无法胜任这些生理学上的脏活儿。
 
优秀的毒素蛋白质拥有什么样的特质?这个问题对毒素科学家非常重要。现代技术让我们能够更轻松地探测毒素中的蛋白质,当务之急是弄清楚毒素中的哪些蛋白质会造成直接的损伤,哪些蛋白质别有用途,比如保护有毒动物免遭自身毒质伤害,或者仅仅是维系毒腺细胞的活性。完成了这样的鉴别工作,科学家才能集中精力来应对那些对我们威胁最大的成分。
 
有毒蛋白质有几个重要的特征。首先,最重要的一点,所有毒素蛋白质都是分泌性的。事实上,目前已知的所有毒质都是分泌蛋白(secretory protein),它们的序列末端有个名叫"N端"(N-terminus)的特殊信号,蛋白质只有在N端脱落后才会生效。但这并不意味着有毒蛋白质的祖先也一定是分泌性的,有的毒素蛋白质原型很可能是与细胞膜关系更紧密的酶,但这些酶要么经历了重组,要么在可移动的DNA片段(转座因子)的帮助下完成了迁移,最终通过基因复制变成了现在的样子。
 
除了分泌性,所有毒质都拥有某种基本的生物化学功能。它们要么能切断活细胞中的分子,要么擅长模仿信号分子,或者喜欢抢在受体前劫走身体中的某些化合物。所有坏疽性酶都是切割大师,包括透明质酸酶、磷脂酶和金属蛋白酶。它们会分解重要的物质,直接造成严重损伤。另一些血毒蛋白质擅长伪装信号、阻塞受体,因为它们和自己伪装或阻塞的对象系出同源。比如说,要阻止血小板聚合,最好的办法不就是抢先把它们骗到别的地方去吗?
 
大部分毒质起效极快,因为它们都来自短期的生理学过程。在负责触发细胞生长、提供结构性支持的蛋白质家族里,你找不到毒质的踪影,因为组织的生长过程缓慢而稳定,而毒素成分需要迅速达成目标。起效太慢的毒素根本就没用。如果掠食性毒素起效太慢,猎物就会逃走;要是防御性毒素慢吞吞的,它的主人就会变成别人的盘中餐。有鉴于此,速度、普适性和分泌性是毒质必备的特征。
 
毒质还有一些不那么明显的共性,比如说,大部分毒质化合物的生物化学特性比较稳定。蛋白质折叠形式多样,保持折叠状态的方法也是五花八门,但毒质似乎特别偏爱二硫键交联(disulfide cross-linking)。这样的原子桥由半胱氨酸(cysteine)构成,它是20种基本氨基酸之一。半胱氨酸在分泌蛋白中十分常见,因为它能增强分子的稳定性,让分子更难降解,也难以被酶撕裂。不过也有很多分泌蛋白采用其他方法来保持稳定,例如球蛋白酶。不过,毒质特别偏爱半胱氨酸通路,这意味着从生物化学的角度来说,二硫键交联对毒素蛋白质意义重大。
 
毒质总是扎堆出现。毒质基因一旦被激活就会开始不停地复制,每次复制都伴随着一点点变异,最终可能产生全新的效果。一个物种体内可能就有同一段主要毒质基因的上百个副本。
 
当然,后面这几条"规则"偶尔也有例外,不过整体而言,大部分毒质都符合上述特性。这些简单的共性意味着从生物学和生物化学的角度来说,决定毒质能否起效的约束条件相当严格,也意味着要寻找解毒的良药和疗法,我们只需重点关注有限的几个目标。这样的前景令新一代的医学科学家感到振奋。如果能够鉴别出最具破坏力的毒素成分并创造出靶向疗法,科学家或许不光能治疗最危险的螫咬,还能利用抗毒组学创造出通用的抗毒血清。
 
科学家尤其盼望为下一章中我将谈到的化合物找到通用的抗毒血清。虽然响尾蛇在攻击前会发出令人永生难忘的警告声,但另一些蛇更喜欢偷袭,它们咬出的伤口看起来也没那么吓人。看似轻微的咬伤会让受害者误以为自己很安全,但实际上,更致命的毒素已经悄无声息地进入了他们的身体。血毒素固然可怕,但神经毒素在瞬息间杀人于无形的案例却更加常见。
 
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