2009年，WHO开始呼吁各国谨慎使用抗生素，以防止产生耐药性更强的细菌。两年后，我国政府出台“限抗令”政策，整饬抗生素滥用的状况，遏制耐药菌发展和蔓延。但是，抗生素耐药仍然在势不可挡地发展为一场全球公共卫生危机，犹如达摩克里斯之剑高悬于人类头顶。造成这场危机的因素纷繁复杂，不仅设计病原体自身的进化、医疗中的过度使用、不合格药品诱发的抗药性、不同经济体的利益纠葛，甚至还牵涉到医疗伦理的困境。

 

本文经授权节选自《耐药菌小史》（中信出版集团2021年5月第一版），标题和注解为编者所加。

 

 

撰文 | Muhammad H. Zaman（霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员，美国波士顿大学生物医学工程和国际卫生教授）

 

翻译 | 金烨

 

2016 年12月，鲁米娜·哈桑正好轮值负责血液培养台，当时她并没有想着会看到任何异常现象。作为一名经验丰富的临床微生物学家和病理学家，她在巴基斯坦最著名的阿迦汗大学医院工作，管理着十几名教职人员和初级医生。该医院以伊斯兰教什叶派精神领袖的名字命名，不仅在卡拉奇庞大的校园里接待患者，还在巴基斯坦各地拥有上百家分支机构，提供实验和诊断性检测服务。

 

卡拉奇的12月相当宜人，温度介于10摄氏度到21摄氏度。当时哈桑忙着检查血液培养样本，突然有样东西引起了她的注意。培养结果有点儿不合逻辑。她看到了不同寻常的血液培养物，情况令人担忧。她重新检测了一遍，结果肯定了自己的发现。她面前的这份样本对头孢曲松产生了耐药性，而头孢曲松是用来治疗伤寒的常规药物。

 

注：伤寒是一种由伤寒沙门氏菌引起的可危及生命的感染。症状包括久热不退、疲劳、头痛、恶心、腹痛、便秘或腹泻，有些病人可能出现皮疹，严重病例可能会出现严重并发症，甚至死亡。通常情况下由受到污染的食物或水传播。（来源：https://www.who.int/features/qa/typhoid-fever/zh/）

 

在巴基斯坦和许多环境卫生问题严重的其他国家，耐药性伤寒并不罕见。虽然阿伯丁的伤寒暴发引起过恐慌，但当时有一大堆可用于治疗的药物。然而，从20世纪70年代起，伤寒病原体已逐渐对我们的药物储备库产生了耐药性。1972年来自墨西哥的报告表示，对抗伤寒的一线药物氯霉素不再有疗效。20世纪90年代，第二轮药物氨苄青霉素、阿莫西林和磺胺甲恶唑–甲氧苄啶组合药物，都纷纷失效。临床医生再一次转换药物，这次用到的是氟喹诺酮类药物。但是到了21世纪初，这类药物也变得没有作用了。如今，医生手中剩下的最强效药物只有头孢曲松了。

 

最初，只有一份样本表现出对该药物的耐药性，但随着哈桑深入探究这一问题，她发现了一种趋势。在接下来的几天内，随着哈桑和她的同事萨迪亚·沙科博士检测了其他样本，越来越多的样本中出现对头孢曲松耐药的伤寒病原体。哈桑和沙科展开进一步调查。他们发现所有的耐药性样本都来自同一座城市——海得拉巴，距离卡拉奇东北部100英里（约160千米）的地方。哈桑和沙科给那里的同事打了电话，请求他们也展开调查研究。他们还给负责海得拉巴一家儿童医院的儿科医生们打了电话。阿迦汗团队现在有了法拉·卡玛尔博士加入。卡玛尔博士是一位儿科传染病专家，他联系上了在盖茨基金会工作的同事，这位同事开始在海得拉巴的水源和污水中采样，并采取行动为市里的儿童接种疫苗对抗伤寒。哈桑还与地方政府取得了联系，但对方似乎并不太担心。

 

还有很多事情必须完成。哈桑和她的团队开始每周都向卡拉奇地方政府发送报告，然后还将周报发送给位于首都伊斯兰堡的巴基斯坦国立卫生研究院。即使面对政府的冷漠态度和媒体的兴趣缺缺，哈桑也不愿意放弃。

 

一直以来，从英国医学院的学生生涯到在巴基斯坦的早期职业生涯，哈桑学会了如何拓展边界。从开始在卡拉奇的麻风病房工作，到成为巴基斯坦抗菌素耐药性网络（PARN）的创始人之一，哈桑知道了如何坚持不懈。所以，当信德省政府反应冷淡，地方和国家权力机关兴趣缺失，甚至也没有能力听懂情况进展的科学依据时，她没有回避或者退缩。相反，她开始看向更远的地方。伊斯兰堡国立机构的设备远不是最先进的。除此之外，层层叠叠的官僚机构阻碍了巴基斯坦的决策进程。如果哈桑打算绘制出耐药性的遗传标记，以便了解这是否真正是多重耐药性伤寒面临的新情况，她就需要更多的帮助。

 

幸运的是，她手下的一名同事扎赫拉·哈桑博士曾经和戈登·道根教授一起工作过。道根教授是英国剑桥桑格研究所的传染病耐药性遗传标记方面的专家，扎赫拉联系上了他。一开始，他的团队对此并没有多大的兴趣，因为他们会定期收到对于病原体展开遗传方面分析的请求。但扎赫拉不停坚持，道根最终同意从他们的样本中抽样检查一下。扎赫拉的团队选择寄送出整整100份样本，其中89份样本具有耐药性，而剩下的11份对一线药物治疗敏感。

 

与此同时，戈登实验室的一位新进博士后联系了鲁米娜·哈桑和她在卡拉奇的团队。伊丽莎白·克雷姆在获得麻省理工学院的博士学位之后，最近刚刚搬到英国。她成为连接桑格研究所道根实验室和阿迦汗学院哈桑团队的重要人物。很快，她就明白了，用于治疗伤寒的一些药物正在失效，而巴基斯坦医院的选择越来越少。克雷姆在道根的同意之下，将89份巴基斯坦样本移到了检查队列的最前面。

 

克雷姆很熟悉最近发表的研究。这些研究准确描述了出现在伊拉克、巴勒斯坦、巴基斯坦、印度和孟加拉的耐药性伤寒，但之前从来没有过像鲁米娜报告的那种暴发情况。克雷姆一旦开始仔细审视结果就发现了为什么这种伤寒致病菌株对所有抗生素都具有耐药性。这种菌株携带的基因赋予生物体对氯霉素、阿莫西林、氨苄青霉素和复方磺胺甲恶唑的耐药性。这还不是全部，该耐药菌株还携带一种突变，能够对环丙沙星也产生耐药性。这一发现与哈桑团队看到的情况一致。令人震惊的是，这种伤寒致病菌，也就是伤寒沙门氏菌，已经从大肠杆菌那里获得一种质粒。正如莱德伯格和渡边力证明的那样，这种可移动的DNA单元是导致多重耐药性的罪魁祸首。这种新型可移动DNA还让伤寒致病菌对另一类药物产生耐药性——头孢曲松。

 

团队将所有发现汇总到一篇论文中，投稿给权威杂志《柳叶刀》。编委会进展缓慢，要求他们提供更多的临床数据。但是，在克雷姆的大力支持下，哈桑一再坚持。终于，她们的文章于2018 年1月发表在《柳叶刀》上。很快，相关新闻在全球铺天盖地宣传开来，登上头条。

 

直到此刻，巴基斯坦政府才开始关注，但可选择的解决方法也确实有限。大部分患者将希望寄予一种药物——阿奇霉素。碳青霉烯类药物是另一种选择，但是价格昂贵，远远超过了贫穷公共卫生体系所能承受的范围。况且，选择碳青霉烯类药物还要求静脉输液，相应的卫生标准在乡村医院很难实现。

 

到了2018年12月，巴基斯坦有将近5000人饱受伤寒致病菌株的折磨。这是首例已知的广泛耐药性伤寒暴发。美国疾病控制与预防中心向前往巴基斯坦的人们发出警告，并且报告说美国已经出现了广泛耐药性伤寒患者，这些人最近刚刚去过巴基斯坦。如今，每一家国际机构都建议使用阿奇霉素，但研究人员知道，最后一道防线终会开始出现裂痕，这不过是一个时间问题。

 

2014~2017 年，一支由来自美国或欧洲的研究员和临床医生组成的国际团队在尼日利亚、坦桑尼亚和马拉维展开了一项大规模临床试验，他们给成千上万的儿童提供阿奇霉素作为预防措施。所有的儿童年龄都在5岁以下，无论生病还是健康都服用了此药。在研究过程中，孩子们每6个月都会收到预防性剂量的药物，为期两年。所有儿童分为数量相当的两组，总共有9.7万名儿童收到了药物，而另外9.3万名儿童作为对照组，收到的只是安慰剂而非药物。

 

研究结果相当惊人。在本次研究涉及的三个国家中，最为贫穷的尼日利亚的结果最具重要意义。在那里，服用阿奇霉素的儿童组成员死亡率要比对照组的低18%。在马拉维和坦桑尼亚，数字则要小得多，统计学意义也没那么重大。死亡率降低18%的试验儿童组内，药物在最小的儿童身上的影响最大——这些儿童的年龄都不满6个月。在他们身上，药物的改善作用让死亡率降低了接近25%。

 

在全球努力改善儿童生存率的过程中，像这样的数字相当罕见。这在2018年是一个大新闻。结论清晰明了：预防性服用阿奇霉素能够拯救贫穷国家儿童脆弱的生命。报道一出，对于将强效抗生素作为预防性药物使用的举措，人们既欣喜万分又愤怒不已，因为全球耐药性可能会毁掉那些将这种药物视作最后希望和救命稻草的社区。

 

领导这项研究的科学家是托马斯·利特曼，他是加州大学旧金山分校的教授。利特曼在耶鲁大学学习，并在约翰斯·霍普金斯大学接受过眼科学教育，20世纪90年代末他来到了加州大学旧金山分校。当我们谈到抗生素研究的时候，可能不会想到这和眼科专家有什么关系，但是两者之间的联系可以追溯回几十年以前。

 

其中的联系就是沙眼，这种传染性眼病如果不及时医治，就会有致盲风险。由沙眼衣原体引发的细菌性感染自青铜器时代以来就一直存在。1897年，该疾病第一次被美国归类为危险的传染性疾病。想要入境美国的海外移民必须接受沙眼衣原体检测，一旦确诊沙眼就会被立即送返欧洲。1913年6月，时任美国总统伍德罗·威尔逊签署了一项法案，拨款资助消灭沙眼。随着卫生条件改善，防范意识增强，以及治疗方案得以改进，事实上美国已经根除了沙眼。但在世界其他地方，尤其是埃塞俄比亚和南苏丹，问题持续存在。

 

在20世纪90年代末，科学家发现抗生素——尤其是阿奇霉素——能够治愈沙眼。于是，2008年在埃塞俄比亚展开的一场规模有限的临床试验表明，大量使用阿奇霉素可有效提高沙眼治疗的效果，从而从根本上阻止其传播。但是，还出现了意想不到的结果。将阿奇霉素作为预防性药物大量使用，似乎还会全面降低儿童的死亡率。

 

由于2008年的试验目的并不是研究死亡率，因此这一结论并不确定。但包括利特曼在内的许多科学家对此产生了兴趣，决定深入调查，将自己的研究扩展到沙眼之外。提供阿奇霉素真的能够提高儿童存活的概率，让他们能够在非洲极端的生活条件下活下去吗？

 

这些科学家接触了基金资助机构，提交了一个规模非常大的临床试验方案。在方案中他们提出会给5岁以下儿童提供阿奇霉素，还会设置一个使用安慰剂的对照组。近代史上，还没有如此规模的试验。他们选择了尼日利亚、马拉维和坦桑尼亚作为试验地点。比尔及梅琳达·盖茨基金会正是利特曼联系的资助机构之一，经过来来回回多次磋商，基金会同意助他们一臂之力。

 

利特曼组织起一支来自多个研究机构的科学家团队展开试验。就像通常情况下那样，项目进展缓慢。团队用了将近三年的时间才获得了必要的各类批准文件。科学家早已整装待发，渴望着一旦手续到位，就积极展开试验检验他们的假设：大规模预防性使用阿奇霉素能够预防儿童死亡。

 

这项研究被命名为MORDOR，来自其法语名称的缩写（尼日利亚官方语言为法语），意为“通过口服阿奇霉素保持抵抗力以减少死亡率”。鉴于这个项目很快就会在科学界引起轰动，这一名称缩写恰好又让人想到了托尔金《指环王》中神秘的末日火山，和项目本身相当契合。

 

到了2018年，结果相当清晰了。一年两次用药，为期两年，能够极大地提高尼日利亚婴儿的存活概率。盖茨基金会对此大加赞赏，这一事实表明我们能够在能力范围内采取干预手段，大幅减少婴儿死亡率。但并非所有人都欢欣鼓舞。

 

仍有尚未得到回答的问题：为什么预防性使用阿奇霉素会产生如此好的效果？利特曼团队没有明确的答案。他们做出了一系列假设：或许药物帮助孩子们挡住了疟疾，或许药物改变了儿童体内的微生物群，又或许药物帮助他们与腹泻或者呼吸道感染做斗争。所有情况都有可能，但无一被证实。而且“我们不能肯定”的说法无法让科学家和临床医生满意，因为他们想要知道，单一药物一年只给药两次，却做到了更加复杂的干预措施做不到的事情，这是为什么？

 

但是，还有一个更麻烦的问题，大家都不太愿意提及。在细菌耐药性与日俱增的今天，谁能够无缘无故就给别人用抗生素？难道盖茨基金会和利特曼不是在冒险吗？在许多国家，比如巴基斯坦，阿奇霉素是人们最后的希望之药。而这里有一支科学家和专家团队随意拿它来做试验，甚至让没有生病的儿童服用。

 

除此以外，如果尼日利亚制定这样的政策，那么其他国家是否会紧随其后？临床试验非常昂贵，不是世界上所有的国家都能够像尼日利亚那样展开同样的谨慎实验。但是没有这样的研究，就没有任何人知道为什么药物能产生这样的结果，每个国家又该如何决策，确定要大规模使用阿奇霉素呢？如果在尼日利亚，可以让儿童服用这种药物，在其他国家为什么不行呢？

 

此时，另外一个熟悉的问题也冒了出来。研究假冒伪劣药品后果的公共卫生研究人员对此表示担忧。尼日利亚和其他发展中国家几乎没有实施质量检控的法规条例。考虑到会大量使用阿奇霉素，那些假药贩子岂不是可以乘机而入？一旦人们能够获得质量低劣的药物，后果将会很难解决，比如耐药性增强等。况且，在环境中大量使用阿奇霉素也令人担忧。众所周知，抗生素穿过我们的各个系统，最终成为废料进入自然环境，流入水中或藏入土壤中。在卫生条件糟糕的国家，这就意味着更多的人和动物会接触到药物。

 

利特曼意识到了上述所有问题，而且不抵触批评意见。如果将大规模预防性使用阿奇霉素定为具体政策，就会出现耐药性的批评意见，利特曼是接受的。但他也提出了一个沉重的问题：我们难道就默许全球10%的儿童活不过自己的5岁生日吗？几十年来，我们努力改善水质，提高卫生条件，或许已经这么做了50年了，却没有取得任何实质性的进展。如果我们知道有一种简单的干预手段，能够拯救婴儿和儿童的生命，我们为什么不能做？

 

其他科学家还提出了另外一个问题：难道我们不是在给婴儿的家长提供选择的机会吗？我们可以决定：要么现在不干预，让孩子们面临高死亡率的风险；要么现在降低死亡率，但20年后可能会有耐药性提高的风险。他们将会怎么选择？当我向利特曼提出这个问题时，他反问了我一个问题：“如果我们在美国提出这个问题，人们会怎么做？”

 

那天晚上用晚餐时，我问了我的妻子，如果我们面临这样的选择该怎么办：要么预防性使用抗生素，要么直面高死亡率风险。我们一开始的反应是一样的：让每个人都预防性地使用抗生素，无论他们有没有疾病，这种做法是错误的。我们来自巴基斯坦，在那里，对那些饱受广泛耐药性伤寒折磨的人来说，阿奇霉素是他们最后的希望。仅过去的一年，我们就有朋友和家人不得不依靠阿奇霉素和伤寒做斗争。但是，当我们深入讨论，又看着自己的两个孩子想象自己身处尼日利亚时，我们不能百分之百保证会拒绝抗生素治疗。