面对这个让人熟悉又讨厌的现象，科学家们抓破脑袋，终于新收获了一批有效的药物治疗瘙痒。
撰文 | Moheb Costandi
译者 | 顾金涛
审校 | 方圆
挠痒痒可以是件很爽的事——甚至能让人愉悦。然而同时，反复持续的瘙痒也困扰着全球数百万人。而在科学研究中，瘙痒的成因也让科学家们挠头苦思了数百年。
早在1660年，德国医生塞缪尔·哈芬雷弗（Samuel Haffenreffer）就给出了瘙痒的首个医学定义：“一种引发抓挠冲动的不适感觉”。这一定义正中要害。讽刺的是，这至今仍是描述瘙痒的最好定义。尽管哈芬雷弗的定义清晰明了，我们对瘙痒的理解，却在之后的数百年间蹒跚不前。
历史上，瘙痒常与缺乏个人卫生，甚至精神失常相关联。因此，在医学发展早期，瘙痒并未受到重视。即使在上个世纪，彼时我们已经能更好地诊断出引起瘙痒的感染、皮肤病或神经损伤等诱因，但痒觉本身仍未得到应有的重视。
事情正在起变化。有一些研究者开始把瘙痒本身看作一个疾病，而不只是一个症状。神经科学最近的进展、加上医药行业过去十年来的关注，深刻加强了我们对瘙痒的科学认识。一些针对瘙痒的疗法已经被美国食品药品监管局（FDA）批准，还有数十个新疗法正在研发中，这也给予了瘙痒患者以希望和解脱。
重新思考瘙痒
疼痛是在警告我们注意可能危及生命的损伤，与之相比，瘙痒与伴发的抓挠动作，有可能是参与了机体对致病昆虫、植物毒素和其他有害的环境物质的防御机制。但瘙痒也可以是病理性的，病理性瘙痒的发作往往十分痛苦。慢性瘙痒会导致睡眠缺乏并导致抑郁症状，使人衰弱。其对生活质量[1]造成的负面影响堪比慢性疼痛[2]。持续6周以上的瘙痒被称为慢性瘙痒，受影响人数据估计多达总人口的15%。这意味着，这种恼人的感觉在临床上还有很大的需求缺口。
与疼痛相比，对瘙痒的研究还远远不够。
“与疼痛相比，对瘙痒的研究远远不够，”华盛顿大学圣路易斯医学院（WUSTL）瘙痒和感觉紊乱研究中心的胡宏镇教授说，“有很多病人和家属向我们咨询相关的问题，我们却无法回答。我们有止痛药，但是一直没有止痒药。”
直到最近，瘙痒仍仅被视为一种轻度的疼痛。“痒”与“痛”，两者之间确实有共同点，但也存在重要差异。两者都由名为C纤维（C-fibers）的外周神经元传导。这些神经元的胞体位于脊髓的后侧，有一根细长的神经纤维从胞体出发后立即分叉为两支，一头向外延伸到皮肤表面，另一头返回脊髓与二级神经元相连，后者将通往大脑。
1997年，一个来自德国和瑞典的研究团队在人体皮肤组织下发现了似乎专用于传导痒觉的C纤维[3]，并发现其对“经典”的痒觉分子组胺有持续的响应。15年后，约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究者在疼痛感受神经元中发现了一群专门与痒觉有关的细胞[4]，随后的研究又鉴定出了针对其他痒觉分子的细胞表面受体[5]。
然而痒觉和痛觉的界限还是很模糊。存在一种可被组胺激活的C纤维，这一发现意味着痒觉有自己专属的感觉通路，但瘙痒常常伴随着疼痛：灼烧感、麻刺感、针刺感等。对瘙痒敏感的C纤维（或称痒觉感受器）也表达一些感受疼痛的膜蛋白，因此它们可能同时传送痒和痛的信号。因此，痒觉研究者目前持两种假说：一种认为有专用于传导痒觉的C纤维，另一种认为C纤维的激活强度是关键，弱刺激引起痒觉，而强刺激引起痛觉。
瘙痒与神经系统和免疫系统的相互作用相关，其中名为细胞因子的一类分子发挥了重要作用。细胞因子是一类发挥信号分子作用的小蛋白，皮肤中的细胞因子由肥大细胞和朗格汉斯细胞分泌，它们与感觉神经末梢紧密相关。一些细胞因子能直接作用于C纤维上引起瘙痒，2004年发现的白介素-31（Interleukin-31）就是其中之一。过度表达白介素-31的基因编辑小鼠产生了免疫性脱毛和重度瘙痒[6]，它们表现出过度抓挠以致皮肤损伤。一篇发表于2022的研究显示一种名为致瘤素M的细胞因子会使痒觉敏感性C纤维变得更加敏感[7]。
“痒觉很复杂，”胡宏镇说，“就像一条由不同层面的细胞组成的铁轨，从皮肤层面、脊髓层面到大脑皮层，任何一处的问题都可以产生痒觉。而皮肤本身包含着众多组分，包括角质细胞（产生皮肤的细胞）、众多的免疫细胞和许多不同直径的感觉纤维。”
胡宏镇的团队在其研究中发现，一种名为默克尔细胞（Merkel cells）的皮肤细胞（它们通常响应轻微刺激）可作为年龄相关的慢性瘙痒的重要参与者。2018年，他们报告了默克尔细胞通过大直径神经纤维向脊髓发送快速信号从而抑制痒觉的发现[8]。他们的最新研究发现，痒觉感受器会将它们的神经末梢重新伸展到默克尔细胞，导致瘙痒[9]。该研究发表于2022年7月。
“在与年龄相关的皮肤干燥中，缺乏抑制效应会促发瘙痒，”胡宏镇说，“你不仅失去了这种抑制性成分，还改变了默克尔细胞和C纤维之间的连接。通常二者之间没有连接，但在炎性状态下，C纤维向默克尔细胞生长，形成了类似突触的结构。”
胡宏镇补充说这些惊人的新发现突出了默克尔细胞在年龄相关的瘙痒症图谱上的关键性。“没有人想过一个触觉点会变成一个痒觉点。”
医治瘙痒
对瘙痒生物学机制的新认识，为几种不同疗法指明了方向，并且已取得一些进展。其中一个路径是用抗体来中和细胞因子，以阻止它们激活痒觉受体。例如礼来公司的lebrikizumab，就是一种结合白介素-13的抗体。该药曾作为一种实验性免疫抑制剂，被开发用于哮喘治疗，它与肺功能改善相关[10]。2022年，礼来公布了一项三期试验结果，显示lebrikizumab在与皮质类固醇乳膏联用时，还能显著改善中度至重度湿疹患者的皮肤状况，并缓解瘙痒[11]。
另一种思路是用抗体阻断细胞因子受体。2015年，日本的研究人员发表了白介素-31抗体CIM331的首个临床试验结果。结果显示单次注射剂量在健康志愿者中安全耐受，并缓解了少数湿疹病人的瘙痒[12]。这些结果之后在为期更长、参与人数更多的二期试验[13]中得到了重复。
赛诺菲公司的dupilumab，是一种结合白介素-4受体的人类单克隆抗体，可以抑制白介素-4和白介素-13的信号。该药之前已获准应用于成人的中度至重度湿疹治疗，最近又被FDA批准用于6个月至5周岁的儿童。赛诺菲声称该药物是目前“首个且唯一一款获准治疗从婴儿到成年人的中至重度湿疹的生物药物”[14]。Dupilumab还被纳入优先审评通道，以评估其在成年患者中治疗结节性痒疹（prurigo nodularis）的效果。结节性痒疹是一种慢性炎症性皮肤病，会使患者长出发痒的硬肿块，主要长在手臂、腿、上背和腹部。
除了用抗体靶向促发痒觉的细胞因子或阻断它们的受体，还有些药物可抑制痒觉受体激发的“下游”生化通路。Abrocitinib是辉瑞公司开发的一种小分子药物，最近被FDA批准用于治疗湿疹[15]。它的原理是结合并抑制细胞内的JAK1激酶。
湿疹是最常见的瘙痒病之一，影响了全美3200万人口，约占其总人口10%。同时，湿疹也是我们了解最深刻的瘙痒症之一，已知湿疹是由免疫系统对过敏原或刺激物的过度反应引起，导致皮肤干燥发炎和发痒等症状。“湿疹是理解瘙痒的一个模型，”布莱恩·金（Brian Kim）说，他是纽约伊坎医学院（Icahn School of Medicine）马克·列布沃尔神经炎症和感觉中心（Mark Lebwohl Center for Neuroinflammation and Sensation）的主任，“这是一种经典的皮疹，由一连串直接的因果事件引起瘙痒。一旦你干掉炎症，瘙痒就随之消失。”
在研的止痒药物丨Moheb Costandi
脑中之痒
一直以来，流行文化赋予了痒以大胆、可欲，甚至令人向往的心理寓意，就像漫游癖或强烈的性欲。但真相更加黑暗。瘙痒确实有很强的心理成分[16]，有时没有明显的生理诱因却仍可使人衰弱。例如，有寄生虫妄想症的人会持有错误但无可动摇的信念，认为他们被虫子或寄生物感染了，从而不断抓挠和撕扯自己的皮肤。最严重的病例会施用杀虫剂甚至自残。
“患者会带着一个自封袋来，里面装着线头、毛发和其他日常物件，说这是他们从自己皮肤里拔出来的，”金说，“我们甚至录到患者睡觉时整夜抓挠自己。这些行为是如此刻板，使我确信他们脑中一定出了什么问题。”
如果我们能更好地理解瘙痒，我们就能更好地理解胃灼热、偏头痛、纤维肌痛和肠易激综合征等疾病。
有些皮肤科和精神科医生认为著名民谣歌手琼尼·米歇尔（Joni Mitchell）自称患有的莫吉隆斯症（Morgellons）实际上就是一种寄生虫妄想症[17]。然而也有证据提示莫吉隆斯症实际上是机体对伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi，莱姆病的病原菌）[18]作出的一种响应。
直到10年前，金说，临床专家们的主流意见仍然认为瘙痒是一种症状，而且所有引起瘙痒的疾病都能用同样的方式适时处理。然而现实更加复杂。有些病症涉及的致痒机制可能互相重叠，能以相同方式治疗，另一些则有着完全不同的机理，需要针对性的治疗。
“如果你过敏，那肥大细胞一定在发挥作用，但炎性瘙痒则完全不同。”胡宏镇说，“如今我们有了更大的图景，我们可以为每种瘙痒精确定位参与其中的细胞和分子，指出应有的治疗靶点。”
但我们还有很长的路要走，他说，“慢性瘙痒对许多人来说还是一种严重而让人衰弱的疾病，我们需要更多的科学家研究它，需要更多资源去改善患者的生活质量。”
更多的研究肯定会让我们更深入地认识瘙痒背后的生物学机制，带来全新的治疗手段。我们对瘙痒认识的进步，也许会为临床专家提供了解多种难解病恙的全新视角。“我开始相信很多传统上被当作疼痛的感觉可能更接近痒。”金说，“这可能是应激研究的一种科学范式。如果我们能更了解瘙痒，我们也许能更好地了解诸如胃灼热、偏头痛、纤维肌痛和肠易激综合征等病症。”
后记
顾金涛：感谢Eon用ChatGpt帮助我理解本文中的双关语及文化背景所提供的贡献。
方圆：这里说的痒原文是itch，但中文里痒应该是个更大的感觉家族，除瘙痒外，别人挠胳肢窝也痒，英文叫tickle。这种痒的敏感区不仅分布没规律，个体差异也很大，还伴有笑……很令人困惑，期待科学早点来踏足解惑。
参考文献
[1] Kini SP, DeLong LK, Veledar E, McKenzie-Brown AM, Schaufele M, Chen SC. The Impact of Pruritus on Quality of Life: The Skin Equivalent of Pain. Arch Dermatol. 2011;147(10):1153–1156. doi:10.1001/archdermatol.2011.178
[2] https://proto.life/2021/05/the-future-of-chronic-pain/
[3] https://www.jneurosci.org/content/17/20/8003/tab-article-info
[4] Han L, Ma C, Liu Q, Weng HJ, Cui Y, Tang Z, Kim Y, Nie H, Qu L, Patel KN, Li Z, McNeil B, He S, Guan Y, Xiao B, Lamotte RH, Dong X. A subpopulation of nociceptors specifically linked to itch. Nat Neurosci. 2013 Feb;16(2):174-82. doi: 10.1038/nn.3289. Epub 2012 Dec 23. PMID: 23263443; PMCID: PMC3557753.
[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867409014925
[6] Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, Haugen HS, Maurer M, Harder B, Johnston J, Bort S, Mudri S, Kuijper JL, Bukowski T, Shea P, Dong DL, Dasovich M, Grant FJ, Lockwood L, Levin SD, LeCiel C, Waggie K, Day H, Topouzis S, Kramer J, Kuestner R, Chen Z, Foster D, Parrish-Novak J, Gross JA. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 2004 Jul;5(7):752-60. doi: 10.1038/ni1084. Epub 2004 Jun 6. Erratum in: Nat Immunol. 2005 Jan;6(1):114. PMID: 15184896.
[7] Tseng PY, Hoon MA. Oncostatin M can sensitize sensory neurons in inflammatory pruritus. Sci Transl Med. 2021 Nov 10;13(619):eabe3037. doi: 10.1126/scitranslmed.abe3037. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34757808; PMCID: PMC9595590.
[8] Feng J, Luo J, Yang P, Du J, Kim BS, Hu H. Piezo2 channel-Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch. Science. 2018 May 4;360(6388):530-533. doi: 10.1126/science.aar5703. PMID: 29724954; PMCID: PMC6114129.
[9] Jing Feng et al. ,Miswiring of Merkel cell and pruriceptive C fiber drives the itch-scratch cycle.Sci. Transl. Med.14,eabn4819(2022).DOI:10.1126/scitranslmed.abn4819
[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1106469
[11] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-lebrikizumab-demonstrated-significant-skin-improvement
[12] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.14207
[13] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1606490
[14] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-06-07-20-45-00-2458243
[15] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-cibinqor-abrocitinib-adults
[16] Misery, L., Dutray, S., Chastaing, M. et al. Psychogenic itch. Transl Psychiatry 8, 52 (2018). https://doi.org/10.1038/s41398-018-0097-7
[17] Middelveen MJ, Fesler MC, Stricker RB. History of Morgellons disease: from delusion to definition. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Feb 9;11:71-90. doi: 10.2147/CCID.S152343. PMID: 29467580; PMCID: PMC5811176.
[18] https://bmcdermatol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12895-015-0023-0
译者简介：
顾金涛：95后，从小喜欢动物和自然。2017年毕业复旦大学生命科学学院，现为上海纽约大学神经科学博士后，研究工作记忆的理论模型。
审校简介：
方圆：细胞生物学博士在读，热爱写作。
本文经授权转载自微信公众号“神经现实”，编辑：M.W.。
原文：
https://neo.life/2022/08/the-bleeding-edge-of-itch-research/
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