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《自然》综述:全球第一大癌症——乳腺癌的治疗现状与未来

编辑 | 药明康德团队
 
乳腺癌是世界上女性中最常见,也是导致女性死亡最常见的癌症类型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,2020年全球新发乳腺癌达到226万例,首次超过肺癌(221万例)成为全球第一大癌症。而中国是乳腺癌大国,2020年新发乳腺癌约42万例,并导致近12万人死亡。
 
根据乳腺癌表达的激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2(HER2)水平的不同,乳腺癌可以被分为不同的亚型。对于不同的亚型也有不同具有针对性的疗法。日前《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述介绍了全球已经获批,以及正在研发的部分乳腺癌疗法。今天,药明康德内容团队将结合公开资料,介绍其中的精彩内容。
现有疗法
 
HER2阳性乳腺癌
 
大约20%的乳腺癌为HER2阳性。罗氏(Roche)开发的HRE2单克隆抗体Herceptin(trastuzumab)在1998年成为首款HER2靶向疗法。此后,多款HER2靶向疗法获批。它们可以分为三类,第一类为靶向HER2的单克隆抗体,包括罗氏开发的可抑制HER2受体二聚化的Perjeta(pertuzumab),以及对抗体Fc端进行优化,提高抗体介导的细胞毒性的Margenza(margetuximab)。
 
另一类为靶向HER2的抗体偶联药物,包括罗氏的Kadcyla(trastuzumab emtansine)和阿斯利康(AstraZeneca)/第一三共(Daiichi Sankyo)联合开发的Enhertu(trastuzumab deruxtecan)。
来源:123RF
 
第三类为可以抑制HER2活性的特异性或多激酶小分子抑制剂,包括诺华的Tykerb(lapatinib)、Puma Biotechnology的Nerlynx(neratinib),以及去年获批的Tukysa(tucatinib)。
 
Herceptin与化疗联用(包括或不包括Perjeta),可用于在手术前或手术后治疗早期HER2阳性乳腺癌。抗体偶联药物Kadcyla也可以作为手术后辅助治疗的选择。
 
对于转移性HER2阳性患者来说,目前的标准一线疗法是Herceptin+Perjeta+化疗,标准二线疗法为Kadcyla。不过近年来多款创新疗法已经获批二线治疗HER2阳性乳腺癌,包括Enhertu、Tukysa等等。
来源:123RF
 
HR阳性/HER2阴性乳腺癌
 
这类患者的早期治疗选择为激素疗法(hormonal therapy)。早期的中高风险患者可以同时接受化疗。对于转移性患者来说目前的一线标准疗法为CDK4/6抑制剂与激素疗法联用。目前已经获批的CDK4/6抑制剂包括辉瑞的Ibrance(palbociclib),诺华的Kisqali(ribociclib),和礼来的Verzenio(abemaciclib)。它们正在后期临床试验中接受检验,作为辅助疗法治疗早期疾病。
 
在2019年,FDA批准了诺华的PI3K抑制剂Piqray(alpelisib)上市,用于治疗携带PIK3CA突变的经治晚期或转移性乳腺癌患者。她们在接受激素疗法后疾病继续进展。
 
三阴性乳腺癌
 
三阴性乳腺癌因为不表达HER2和HR,所以对HER2靶向疗法和激素疗法应答不佳。不过近年来这一领域屡有突破,体现了抗癌疗法开发的新方向。目前,罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq和默沙东的PD-1抑制剂Keytruda均获批治疗转移性三阴性乳腺癌。这两款疗法均为提高免疫系统抗癌反应的癌症免疫疗法。
 
另外,两款PARP抑制剂获批治疗携带BRCA1/2基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。它们是阿斯利康和默沙东联合开发的Lynparza(olaparib)和辉瑞的Talzenna(talazoparib)。这两款疗法利用“合成致死”原理,在杀伤癌细胞的同时降低对健康细胞的毒副作用。
 
去年,FDA加速批准首款靶向TROP2的抗体偶联药物Trodelvy(sacituzumab govitecan)上市,作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌患者。云顶新耀已经获得这款创新抗体偶联药物在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益。目前它在中国已经获批进入3期临床试验。
来源:123RF
 
重要临床后期在研疗法
 
文章的作者指出,目前处于研发管线后期开发阶段的在研疗法具有多种作用机制,不但覆盖已经获批的药物类型,有些还具有独特的作用机制。
部分处于临床后期开发阶段的乳腺癌疗法丨数据来源:参考资料[1]和公开资料,药明康德内容团队制图,点击可见大图
 
其中,两款AKT抑制剂已经处于3期临床试验阶段,它们是罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib。这两款AKT抑制剂均可以抑制Akt的三种不同亚型。AKT处于PI3K/AKT信号通路的下游,这一通路在三阴性乳腺癌中起到重要作用,而且AKT的激活与对激素疗法产生的抗性相关。目前,这两款AKT抑制剂在3期临床试验中包括激素疗法和CDK4/6抑制剂在内的其它疗法联用,治疗三阴性乳腺癌或HER2阴性,HR阳性患者。
 
在治疗HR阳性乳腺癌方面,目前至少有三款选择性雌激素受体降解剂(SERD)处于3期临床开发阶段。SERD是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。
 
最早获批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex(fulvestrant)。这是一款需要通过注射给药的SERD。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围,近年来研发的新一代SERD均为口服剂型,其中包括罗氏名为RG6171(又名GDC-9545)的第三代SERD。它不但能够有选择性地降解ER,而且在降解ER之前,通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因。这一独特的作用机制让它在降解ER之前就能够抑制ER的转录调节功能,从而增强它的效力。
罗氏第三代SERD简介丨来源:罗氏官网
 
此外,赛诺菲也将其名为SAR439859(又名SERD’859)的SERD列为重点开发项目,在去年召开的研发日活动中,赛诺菲将其称为未来治疗HR阳性乳腺癌的基石。它在治疗此前接受过多种疗法的患者中已经表现出可喜的抗癌活性。
赛诺菲的SERD在经治患者中展现可喜疗效丨来源:赛诺菲官网
 
阿斯利康公司也有一款名为AZD9833的口服SERD处于临床开发阶段,3期临床试验目前尚未开始招募患者。
 
另一款具有独特机制的在研疗法是Polyphor公司开发的潜在“first-in-class”选择性CXCR4抑制剂balixafortide。CXCR4是一种趋化因子(chemokine)受体。它在多种癌症类型的癌细胞中高度表达,在癌症转移过程中起到重要作用。在概念验证临床试验中,balixafortide与eribulin联用,在晚期HER2阴性乳腺癌患者中已经表现出良好的疗效。去年8月,复星医药与Polyphor公司达成许可协议,获得balixafortide在大中华区的独家研发权益。
Balixafortide的概念验证试验结果丨来源:Polyphor公司官网
 
展望未来
 
文章的作者表示,HER2靶向疗法和CDK4/6抑制剂仍然是治疗乳腺癌的主要选择。其中CDK4/6抑制剂有望扩展适用范围,用于治疗早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌。Enhertu可能进一步扩展其适应症,用于治疗HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌。
 
新的药物类型有望上市,为三阴性乳腺癌和HR阳性,HER2阴性乳腺癌患者带来更为多样的治疗选择。
 
注:本文旨在介绍医药健康研究,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
 
参考资料
 
[1] Wilcock & Webster. (2021). The breast cancer drug market. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-021-00018-6
 
[2] A blockbuster breast cancer niche has Roche and Sanofi in the lead. Retrieved January 27, 2021, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/blockbuster-breast-cancer-niche-has-roche-and-sanofi-lead
 
[3] Oncology Strategy and ASCO R&D event. Retrieved January 27, 2021, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2020_06_02_ASCO_Onco_call_final.pdf?la=en&hash=8F954FFE87227C91B511B9553FA51841
 
[4] Polyphor Corporate Presentation. Retrieved January 27, 2021, from https://www.polyphor.com/wp-content/uploads/2021/01/2021-01-COPR-PRES-2020-POLN_-1.pdf
 
本文经授权转载自微信公众号“药明康德”。



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