肿瘤研究路漫漫，科学家将何去何从？

 

编译 | 咸姐

 

世纪之交，21世纪的到来，使得癌症研究进入了飞速发展的时期。测序技术和模型系统的进步为癌症的分子、细胞和基因组复杂性提供了前所未有的解决方案。大数据时代改变了研究人员在实验室里的工作方式，加速了基础研究和临床实践之间的合作，使得癌症研究领域与其他研究领域之间建立起了新的联系。20年过去了，我们不禁想问，癌症研究这条荆棘之路走到了哪里？又将通往何方呢？

 

2020年1月13日，新创刊的杂志Nature Cancer 采访了十位从不同角度研究癌症的科学家，发表题为A roadmap for the next decade in cancer research的观点文章，为我们回顾了他们各自领域的关键进展，指明了未来癌症研究面临的挑战以及前进的方向。

 

让癌症研究回到细胞水平

 

 

早期的癌症研究曾经集中在细胞水平，随着各学科的发展，多年来，我们积累了有关致癌、癌症进展、转移和对治疗产生耐药性的基因的前所未有的知识，癌症研究的范式逐渐从细胞水平转移到了分子水平。只是尽管我们从以分子和通路为中心的研究中获得了对肿瘤的深刻认识，但在分子水平上对癌症通路的理解和实际的治疗方案之间仍然存在着巨大的差距，其中一个最大的可能原因在于不同的生化反应或信号通路往往发生在不同的细胞中。因此，我们比以往任何时候都更需要从单个细胞出发进行考虑，单细胞测序技术的最新进展为我们提供了这种方法转变的最强有力的方法，使我们能够重新审视分子和遗传过程，回到细胞水平。与此同时，获得研究和靶向TME中任何不同部分的能力，将使我们能够从根本上改变“游戏规则”，无论是对癌症的研究，还是对所有疾病的研究。

 

识别新的癌症弱点

 

 

致癌基因突变所导致的异常活跃往往是许多新开发的抗癌药物的靶点，但是，随着这些“唾手可得的靶点”几近枯竭，我们下一步的药物研发将从何入手呢？

 

药物研发进入的第一个新领域即利用了“不可成药的癌症靶点也可以作为间接的作用靶点”的概念，具体来说就是癌症的选择性突变将会导致某些获得性脆性位点，而这种缺陷可以反过来作为药物靶点。这就可以利用一种药物诱导出癌细胞的某些脆性，然后用另一种药物靶向这个脆性位点。但是这种合成-致死组合用药的毒性一般都很大，而无法在临床上有效使用，这就要求药物按一定顺序逐一给出，并同时表现出强烈的协同作用。

 

与此同时，由于肿瘤的异质性，对抗癌药物的耐药性也成为控制癌症的最大障碍。当然，当癌细胞对治疗产生抗药性时，其付出的代价往往是产生了新的弱点，而这能成为我们新的攻击目标。与其等着这些耐药肿瘤细胞出现并逐渐成为肿瘤的主要成分，不如在实验室里早早地研究这些耐药细胞获得的新的弱点，以开发选择性杀伤它们的药物，先发制人，而剩下的肿瘤细胞则会更均一，从而对原始的药物更敏感。

 

精准免疫治疗时代的到来

 

 

免疫治疗是公认的癌症治疗的支柱，很少有新疗法像免疫检查点抑制剂（ICI）和工程T细胞一样，能在如此短的时间内如此激动人心，其成功主要归结为如下原因：首先，基因组和蛋白质组技术的进步加快了免疫信号通路被阐明的速度；其次，工程人源化和人源抗体技术的进步加速了调节T细胞特异性免疫调节信号药物的临床试验；与此同时，最新的技术也加速了对可用于预测ICI反应的肿瘤内生物标志物的识别，这些生物标志物可以识别特定的遗传和炎性肿瘤微环境（tumor microenvironments，TME），现在被用来鉴别那些最有可能对ICI产生反应的患者，从而避免那些不太发生反应的病人的毒副作用。此外，下一代测序技术加快了对肿瘤表达的特定突变的识别，这使得疫苗和基因工程T细胞策略得以发展，它们可以利用患者特异性突变来提高单个患者中突变特异性T细胞的数量和质量。

 

精准免疫治疗的未来将继续根据每个患者癌症中的T细胞组成和免疫检查点环境来确定患者的特异性，而进一步的成功还需要开发靶向生物标志物的非侵入性成像和液体活检工具，这些工具可用于预测TME的早期变化，并允许对患者特异性T细胞反应进行微调。

 

我是一个可以超深度理解肿瘤微环境（TME）

 

 

近年来，我们对TME的认识是呈指数级增长的，有了这些丰富的信息，我们现在面临着揭开TME难以置信的复杂性的挑战。

 

随着研究的深入，人们已经认识到，尽管可能存在一种普遍的细胞类型构成了TME，但是其精确的组分和细胞外基质的贡献，可能因癌症发生的器官而有很大的不同，因此，我们不能简单地从一种肿瘤微环境推断到另一种微环境。此外，该领域另一个新兴的观点是，即使在同一组织类型中，不同的驱动基因也可以在塑造TME中发挥不同的作用，从而导致在TME中对特定细胞类型的丰度及其功能产生不同的影响。

 

考虑到不同TME之间的复杂性和多样性，我们该如何识别和优化靶向治疗的关键细胞类型呢？这或许需要我们采用全面的系统方法，整合所有的TME组分以作为识别和靶向关键节点的方法。同时，考虑到TME不仅在肿瘤发生发展过程中出现变化，在治疗干预过程中也会发生改变，因此，TME的动态分析（如通过活体成像或连续组织活检）结合“单细胞组学”和复杂的计算分析，将需要被纳入我们的实验工具包。最后，我们必须扩大分析范围，从整体角度检查患者，了解全身状况如肥胖、炎症和衰老，是如何影响TME和治疗反应的。

 

下一代小鼠癌症模型

 

 

传统的基因工程小鼠癌症模型 (GEMM) 已被证明对理解癌症机制非常有价值，但对转化癌症科学的影响较小。GEMM虽然提供了一种生理学上的选择，但它们速度慢、繁琐且昂贵，通常需要大量的小鼠杂交才能产生相关的多等位基因突变小鼠实验群体。然而，新技术的发展使GEMM变得更容易获得，如转座子介导的转基因和CRISPR–Cas9介导的基因编辑技术可以快速产生不同的遗传构型；再比如直接从多等位基因胚胎干细胞或体外活细胞工程的类器官系统中产生的模型，使小鼠能够在没有广泛的品系杂交的情况下，也能产生遗传上确定的肿瘤等等。还有一种更省时省事的新方法，可以通过体细胞工程将癌症易感病变直接引入组织，这种肿瘤发生于局部，被正常组织包围，并可转移到适当的位置，精确模拟了人类肿瘤的发生和发展。

 

当然，没有一个模型系统是完美的，任何非人类癌症模型的最终相关性和实用性都将取决于所问问题的性质，尽管如此，非生殖系小鼠癌症模型仍然为基础和转化癌症研究提供了一个具有颠覆性和易获得性的重要平台。

 

基因组学指导下的癌症精准医疗

 

 

在过去的20年里，癌症基因组学的发现为癌症发生和发展的基因组学基础提供了新知识。针对个体癌症驱动基因的先进疗法的发展，以及利用自身免疫系统靶向和杀死癌细胞的最新方法，都已经为许多癌症患者带来了更好的结果。但是，这些新的治疗方法作用仍然还是太少，并且往往会产生耐药机制以影响其持久性效果。这便是需要我们关注的下一个前沿方向，以便我们能够改善精准医疗未来的影响力。

 

首先，我们必须承认，考虑到癌症的基因组和表观遗传基因组的变化，以及肿瘤微环境的影响等的各方面，简单的基因-突变-治疗方案不足以预测治疗复杂癌症的靶点。其次，我们必须开始将真实世界的临床数据和证据，以及先进的癌症基因组图谱引入治疗决策的过程中。最后，我们必须找到在全世界肿瘤治疗提供者之间共享这些数据的有效方法，必须承认数据共享将增进集体认识，并扩大精准医疗对所有癌症患者的影响。

 

了解肿瘤的起始

 

 

肿瘤发生的一个重要机制是基因突变，然而几十年的研究告诉我们，突变本身是不足以使正常细胞变成癌细胞的，细胞命运还受到表观遗传和代谢状态以及组织环境的多重影响。而关于这些非遗传机制如何以细胞自主方式和非细胞自主方式影响癌症发生的研究就少得多。当然，随着技术的发展，这将成为未来十年里癌症生物学领域的重要方向。

 

另一个革命性的最新发现是，随着年龄的增长或发生慢性组织损伤（如紫外线长期照射皮肤、长期吸烟和饮酒等）时，大部分或几乎所有可再生组织的克隆能力都变得更强。也就是说，干细胞和祖细胞获得突变，使其具有相对于邻近细胞的竞争优势，并导致突变克隆随着时间的推移变得过多，而突变克隆在再生组织中的累积增加了癌症发展的可能性。当然，这背后蕴藏着一系列的疑问，Sean J. Morrison相信未来10年最激动人心的机遇之一，将是了解各种诱变因素对组织稳态和癌症启动的影响，以及这种影响随年龄变化的方式。

 

解决癌症的转移问题

 

 

远端转移被认为是肿瘤进化的顶峰，因为它是大多数癌症相关死亡的原因。寻找转移的驱动基因，预测原位癌的转移并阻止它，是多年来科学家们期望解决的重要问题。然而，Kornelia Polyak提示我们，由于肿瘤发生是一个达尔文式的进化过程，因此肿瘤大小、具有遗传表型特征的细胞异质性和主要的TME的局部差异都可能是转移发展的最准确的预测因素和驱动因素，而这是目前大多数研究人员所不认同的，或许未来需要得到人们的重视。此外，非细胞自主因素（如分泌蛋白和外泌体）也可能是肿瘤发展（包括转移）的最关键驱动因素之一。当然，这些并不会降低肿瘤内部基因改变的重要性，而是将它们置于不同的角度。总体来说，处理转移问题需要一种整体的方法，考虑宿主本身（包括种系、生活方式和肿瘤引起的全身变化）和肿瘤的特性，以便在此基础上制定联合治疗策略。

 

癌症和微生物

 

 

自从15年前快速且越来越便宜的评估皮肤、粪便和粘膜微生物群的微生物含量的技术首次出现以来，我们已经见证了关于肠道菌群的组成、结构和功能的大量数据的涌现。然而，相比于小鼠，对于人类来说，微生物对疾病的发生和发展，尤其是对癌症的影响，存在很大的不确定性。当然，目前可以确定的是，在已知的一些重要癌症中，有一部分是由微生物引起的，如由肝炎病毒B和C引起的肝癌等。毫无疑问，在大多数癌症中，负责“开启”和“关闭”的肿瘤菌群是不同的，但我们对致癌微生物和菌群以及它们可能导致特定肿瘤TME的机制还缺乏了解，了解微生物群如何影响癌症风险、发生发展和治疗将是一个充满机遇的领域，而这个领域需要大量的临床样本量，因此找到一种方法使微生物组的结果和结论更容易在论文中进行比较将有助于该领域的研究。未来十年，我们热切期待微生物科学在临床的应用，以促进癌症的预防和治疗。

 

重视肿瘤代谢

 

 

虽然基因组学使我们在对癌症的理解和治疗方面取得了重大进展，但近年来对癌症代谢重要性的重新认识开辟了一些极为令人兴奋的探索途径。上个世纪，生物化学家们绘制了详细而尽善尽美的代谢通路图，使如今的我们站在巨人的肩膀上，知道了代谢转化可以促进癌症所有阶段的恶性发展，确定了突变或过表达的代谢酶对致癌作用的影响。与此同时，全身代谢因素也可能在促进癌症的发展中起作用。此外，支持肿瘤发生的代谢重组可能也会为其带来弱点，如使肿瘤细胞的适应性受限，或者产生新的可能的有毒代谢物，这些都可能成为治疗的目标。而这之中最令人兴奋的前景之一是“改变全身代谢或全身营养水平将驱动或增强治疗反应”的概念的提出，而由此引申出的“定制”饮食调节的概念，将由可能增强患者对传统治疗和靶向治疗的反应，而不会增加药物诱导的毒性。

 

Nature Cancer为我们呈现的这场科学思维盛宴，不仅强调了从了解机制和风险因素到改善治疗和临床护理的跨学科的宝贵进展，也强调了新兴科学领域和技术在解决相关复杂问题中的作用。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，未来十年，期待各位在癌症研究的征途中披荆斩棘。

 

本文经授权转载自微信公众号“BioArt”，原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-019-0015-9。