编辑 | 药明康德内容团队

1997年的一天，当时还是一名理疗师的Laura Gould将她15个月大的女儿Maria放到了床上，希望她能好好地睡上一觉。前一晚Maria发了高烧，但第二天她似乎已经恢复了健康。Gould女士怎么也想不到的是，Maria这一睡就再也没有醒来。没有任何预兆，Maria在睡梦中猝然离世。随后的尸检和病理学检验也没有得到任何明确的结论，Maria的死因成了一个谜。

事实上，像Maria这样的案例不在少数。仅仅在美国，每年有约400名1~18岁（主要在1~4岁之间）的儿童不明原因猝死，离世时他们多在睡眠状态。由于无法查明病因，这些案例被统称为儿童不明原因猝死（sudden unexplained death in childhood，简称SUDC）。

值得一提的是，当不足一岁的婴儿出现这种情况时，这种症状被称作婴儿不明原因猝死综合征（sudden infant death syndrome，SIDS）。虽然有着相似的症状，但对两者的研究程度却千差万别：对SIDS的外显子组测序研究已经揭示了致病的罕见突变；相比之下，对SUDC的关注程度要少得多，此前测序研究也只是局限于已知的致命突变。

因此，那些失去自己孩子的家长始终等不到想要的答案。直到最近，一项发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的研究终于找到了突破口。纽约大学医学院的钱永佑教授团队通过全外显子组测序，揭示了一部分SUDC案例的真正死因：一系列与癫痫、心率失调、神经发育失调相关的基因突变，造成了这一幕幕悲剧。

在这项研究中，钱永佑教授团队对124个家庭进行了全外显子组测序。这些家庭的孩子在11个月至19岁（多数在1~4岁）之间不明原因猝死，而研究团队的测序对象包含了死者及其父母。在开展这项研究之前，有一个现象引起了研究团队的注意：死于SUDC的儿童出现过热性惊厥的几率是普通儿童的10倍。他们由此怀疑，死因可能与癫痫和心功能不全有关。

为此，研究团队重点关注了137个与这些疾病相关的基因。测序结果显示，在124名死者中，有11人（约9%）在大脑和心肌细胞中调控钙离子功能的基因出现突变。钙离子信号对于神经元和心肌细胞的功能十分重要。在接收到正确的信号时，细胞会打开离子通道，允许钙离子穿越细胞膜、形成电流。当钙离子信号出现异常，就有可能导致心律失常或癫痫，这两种情况都可能造成致命后果。

该研究观察到的与预期的突变对比丨图片来源：参考资料[1]

值得注意的是，这项研究揭示的突变大多数都是全新的。对这些孩子父母的测序结果显示，这些突变不是遗传产物，而是在新生儿体内随机出现的。“我们的研究是同类型研究中规模最大的一项，它首次证实了SUDC的出现存在遗传学因素，” 钱永佑教授说，“关于基因突变的新研究将逐步揭开致病机制，并为今后的新疗法奠定了基础。”就在不久前，另一项发表于Genetics in Medicine的研究也包含了对SUDC的测序研究：在32名死于SUDC的儿童中，有6人出现了相关突变。

值得注意的是，这两项研究都发现SCN1A基因的突变与儿童猝死相关，而SCN1A正是与癫痫相关的基因。这项研究揭示了一部分SUDC案例的致病基因，当然我们也看到，仍有90%的病因尚不明确，对此显然还需要更多后续研究。

到这里，关于这篇论文本身的故事就接近尾声了。但在这篇论文背后，还有一个人物不应被忽视。在这篇PNAS论文中，第二作者正是在25年前失去自己孩子的Gould女士。看到自己的孩子在自己面前莫名死去之后，悲伤的Gould女士意识到，对于SUDC，科学界几乎一无所知，而开展相关研究的第一个难题就是经费的缺乏。

Laura Gould女士的努力推动了关于SUDC的研究丨图片来源：SUDC基金会

为了给自己以及其他失去自己孩子的家长一个答案，也为了在未来避免这样的悲剧，Gould女士联合他人创建了SUDC基金会。正是这个旨在支持那些失去子女的父母、为相关研究提供经费支持的非营利基金会资助了该研究。

同时，Gould女士目前还是纽约大学医学院的一名科学家，她正亲自参与研究，以寻找那个她期待了25年的答案。对于Gould女士来说，这项进展是一个好的开端，但大量SUDC案例的真相仍然扑朔迷离。

不过在她看来，这次进展也为未来的工作铺平了道路。“一个孩子的突然离世会（给父母）带来无尽的悲痛与困惑，” Gould女士说，“对于这样罕见的悲剧，连安慰都是孤立的。而这些人联合起来，会有很大的帮助。因此，我鼓励那些遭受同样痛苦的人加入这个组织，为研究提供信息。”

参考资料

[1] Matthew Halvorsen et al, De novo mutations in childhood cases of sudden unexplained death that disrupt intracellular Ca2+ regulation. PNAS (2022). https://doi.org/10.1073/pnas.2115140118[2] Geneticists find clues to sudden unexplained child deaths. Retrieved Feb 10th, 2022 from https://www.science.org/content/article/geneticists-find-clues-sudden-unexplained-child-deaths[3] First genetic risk factors identified for sudden unexplained death in children after age one. Retrieved Dec 22nd, 2021 from https://www.sciencedaily.com/releases/2021/12/211220190653.htm[4] Mother Aims to Find Cause, Aid Others Mourning Sudden Child Death. Retrieved Jan 26th, 2022 from https://www.webmd.com/parenting/news/20220126/mother-aims-find-cause-aid-others-sudden-child-death

本文经授权转载自微信公众号“学术经纬”。