2023年生命科学突破奖授予了两位睡眠科学家：日本筑波大学的柳泽正史（Masashi Yanagisawa，柳沢正史）和美国斯坦福大学的伊曼纽尔·米诺（Emmanuel Mignot），以奖励他们独立发现发作性睡病（narcolepsy）是由缺乏名为食欲素（orexin）的大脑化学物质导致的。本篇文章则是对柳泽正史所处的筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构及其研究方向的介绍。

撰文 | veronique greenwood

翻译 | 纯牛奶太甜

校对 | tangcubibi，EON

在筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构外，浓郁的桂花香弥漫在空气中，金色的大蜘蛛在灌木丛中织网。两个头戴安全帽的男士在大门边一边咕哝，一边将粘合剂粘到石板色墙上。可以看出这栋大楼刚刚竣工，以致于他们还在张贴指示标志。

研究所成立已有五年时间*，楼还很新，却吸引了约120名从瑞士到中国的研究者来到这里，他们的研究涵盖从肺病学到化学的各个领域。在东京往北约1小时车程的筑波大学，依靠日本政府和其他来源的资助，研究所主任柳泽正史（Masashi Yanagisawa，柳沢正史）建立了一个旨在研究睡眠的基本生物机制的实验室，他的研究与对睡眠问题的成因和疗法的主流研究不尽相同。在这里能看到一间间装满闪亮仪器的屋子，熟睡在箱子里的小鼠和依靠螺旋楼梯连接的通风的工作间。这里所有的资源都是为了探究生物需要睡眠的原因。

*译者注：本文发表于2018年1月3日。

当我们问研究者这一问题并认真听他们的回答时，会发现其中蕴含着对研究的敬畏感和挫折感。在某种程度上，我们将惊讶于睡眠的普遍性：在生物激烈的生存竞争中，历经多个世纪的流血、死亡和争斗，无数生物都需要睡个漫长的好觉。这似乎对生物之后的斗争没有益处。睡眠这一极具风险的习惯是如此的寻常和持续。这也就意味着不论睡眠时发生了什么，它必定是当时最为重要的活动。不论睡眠对睡眠者有什么作用，它必定是值得睡眠者为此付出死亡风险的，一次又一次，持续一生。

柳泽正史（Masashi Yanagisawa）

睡眠压力

睡眠的具体效益依旧成谜，这一未知始终贯穿于许多生物学家的生活。在筑波的一个雨夜，研究所的一队科学家聚集在居酒屋，仅仅闲聊半小时后，睡眠研究就又成了话题中心。

“即使一个小小的水母在被强迫清醒更多时间后，也需要更多的睡眠。”一位研究员惊叹道（参考自一篇新论文，在这论文里，小水母被水流不断强迫推离它们的位置以保持清醒）。

“还有一篇关于鸽子的研究，你读了这篇文章吗？”另一位研究员问道。

研究员们一致认为这些谈话非常有趣。在桌子上，蔬菜和海鲜天妇罗已经变凉了。相比于睡眠问题，研究员们已经忘了这些菜肴。

尤为特别的是，睡眠补偿现象不仅出现在水母和人类身上，而是整个动物王国。研究者们试图借此探究关于睡眠的更重大的问题。许多研究者认为，探究睡眠成因有助于我们理解睡眠的功能。

生物学家们将睡眠补偿现象称为“睡眠压力”：睡得太晚导致睡眠压力。在晚上的时候感觉昏昏欲睡？当然了，当你清醒了一天，你已经在积累睡眠压力！但就像“暗物质（指代那些本质不明的事物）”，你越花时间思考睡眠压力，它越像托尔金的谜语游戏*：是什么东西在清醒的时候建立，在睡眠的时候分散？是计时器吗？是一个每天积累并需要被冲走的分子吗？这一锁在脑室中，等待每晚被擦去的计时器究竟是什么？

*译者注：指《霍比特人》中比尔博和咕噜的猜谜。

睡眠压力的生物学研究早在一个多世纪以前就已经开始了。在众多知名的实验中，一位法国科学家让一只狗清醒了超过10天时间。然后，他把从这只狗的大脑中抽取的液体注射到一只正常作息的狗的大脑中，原本作息正常的狗很快就入睡了。这表明在液体中存在着某物质，它在睡眠剥夺情况下积累并使得狗快速入睡。实验的目的正是为了该物质，它就像睡眠之神的小帮手和电灯开关上的手指。当然，对这一催眠素（hypnotoxin，法国研究者对这一物质的称呼）的探究将揭示动物睡眠的原因。
 

寻找睡眠诱导物质

在二十世纪上半叶，一些研究者开始将电极放到人类被试的头皮上，以期能够探索睡眠者头骨内的大脑信息。

凭借脑电图，研究者们发现大脑在睡眠时有清晰的活动路径，与我们所想的平稳状态截然不同。当我们闭上眼睛加深呼吸，脑电图显示脑波从清醒状态的紧张激烈转变为睡眠早期状态的长又缓慢。大约35-40分钟以后，新陈代谢变缓，呼吸也更加缓慢，睡眠者就很难被叫醒了。过了一段时间后，大脑似乎翻转了开关，脑电波又变得短而急促。这一状态被称为快速眼动相（以下简称REM），REM是梦发生的阶段（对REM的一个早期研究发现，观察婴儿眼睑下的眼动状况能够预测他何时醒来）。人们会不断重复上述的睡眠循环，直到在某一段REM后醒来。此时，他们满脑子都是有翅膀的鱼和不记得曲调的歌声。

睡眠压力会改变这些脑波。被试被剥夺的睡眠时间越长，其REM前的慢波将更大。在那些被剥夺了睡眠并戴上电极的生物中（包括鸟、海豹、猫、仓鼠和海豚），也普遍出现了这种现象。

如果你需要更多的证据来证明睡眠（具有特异的多阶段结构且会用荒谬事物填充你的大脑）并不是一种消极的保存能量的状态，那么可以借鉴下金仓鼠们。科学家们发现，它们多次从冬眠中醒来进行真正的睡眠。无论它们从睡眠中具体获得了什么，这些收获都是无法从冬眠中获得的。尽管（在冬眠中）它们尽可能减缓了身体的各项活动，睡眠压力依旧积攒起来。“我想知道的是，为什么这一脑活动是如此的重要？” 筑波大学新研究所的研究员之一卡斯珀·沃格特（Kasper Vogt）说道，“是什么如此重要以至于你冒着被吃掉的风险，并且放弃了进食和繁殖进行睡眠？”

对催眠素的寻找不能说是不成功的。研究发现了几个导致睡眠的物质，包括一种叫做腺苷（adenosine）的分子。当大鼠醒着的时候，这一分子似乎会在大脑的某些区域出现，然后在大鼠睡着的时候消失。腺苷是极其有趣的，因为腺苷受体似乎是咖啡因起作用的地方。当咖啡因同腺苷受体结合时，腺苷就不能与腺苷受体结合。这就是咖啡因能够防止你昏昏欲睡的原因。但是对催眠素的研究并不能完全解释身体是如何记录睡眠压力的。

举个例子来说，如果是腺苷使我们从清醒到入睡，那么腺苷是从哪里来的呢？有人说腺苷来自于神经，有人说它是另一种脑细胞。但并没有一致的结果。无论如何，“这根本与存储信息无关，” 柳泽正史说道。也就是说，这些物质本身并不存储睡眠压力相关的信息。它们只是对睡眠压力的一种反应。

睡眠诱导物质可能来自于建立神经元之间新联系的过程之中。齐亚拉·西雷尔（Chiara Cirel）和朱利奥·托诺尼（Giulio Tononi）是威斯康星大学的睡眠研究员，他们认为既然我们的大脑在清醒时建立神经联系，或者说突触间的联系，那么有可能在睡眠时大脑在削减那些不重要的联系，如一些与其他联系不符合或不能帮助理解世界的记忆或形象。托诺尼推测，“睡眠是一种摆脱无用记忆的方式，这一方式对大脑是有益的。” 另一个研究团队发现，有一种蛋白质进入到几乎不用的突触间来破坏它们，而这种行为发生的时间正是高腺苷水平的时候。也许睡眠时间就是这一清理过程发生的时候。

睡眠的机制

对睡眠如何工作的研究依旧有许多谜团，研究者们正努力从其他角度探寻睡眠压力和睡眠的底层机制。

筑波大学的一个研究团队在林勇（Yu Hayashi）的带领下，摧毁了一组小鼠的脑细胞。这一过程带来了令人惊喜的成果。通过剥夺小鼠的睡眠，尤其是快速眼动睡眠，即不断在小鼠快睡着的时候把小鼠摇醒（就像被婴儿哭闹声吵醒的父母们），积累大量快速眼动睡眠压力。这就意味着小鼠必须在下一轮睡眠时补偿这些被剥夺的睡眠。但是，没有了这些被摧毁的脑细胞，小鼠可以跳过快速眼动睡眠，即不必延长睡眠时间。这些小鼠是否完全无损地脱离了睡眠补偿仍然未能定论，研究团队测试的是快速眼动睡眠是如何影响小鼠在认知测验上的表现的。但是，这一研究发现了快速眼动睡眠相关的区域，这些细胞或这些细胞所属的神经回路可能记录了睡眠压力。

筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构

柳泽正史总是偏好大项目，如扫描成千上万的蛋白质和细胞受体来观察它们做了什么。事实上，20年前的一个项目将他带入了睡眠科学研究。他和他的合作者们，在发现了一种被他们命名为阿立新（orexin）的神经递质后，认识到小鼠在失去这一递质后持续崩溃的原因在于它们睡着了。这种神经递质在患有嗜睡症的人身上被证明是不存在的，他们不能生成这一神经递质。这一发现有助于激发对这一状况的基础研究。事实上，筑波大学的一队化学家们正与药物公司合作探究阿立新类似物的治疗潜能。

最近，柳泽正史和他的合作者们正在进行一个规模庞大的扫描项目，期望能鉴别出睡眠相关的基因。项目里的每一只小鼠都暴露在一种能引起变异的物质中，并配有专属的脑电图传感器。它们蜷缩在木屑堆里积累睡眠压力，并由机器记录其脑电波。至今为止，已经观察了8000多只小鼠的睡眠情况。

当小鼠的睡眠状况异常时，即小鼠经常醒来或睡太久时，研究者们将深入研究其基因组。如果有任何一处变异可能是它的成因，研究者将改变小鼠的这一基因结构来研究为什么这一变异影响了睡眠。许多卓有成就的研究者们用同样的方法研究果蝇等生物，并取得了巨大进步。比较而言，尽管对小鼠的研究花费巨大，但其益处在于可以像人类被试一样进行脑电图的研究。

几年以前，柳泽正史的研究团队发现，一只小鼠似乎无法摆脱它的睡眠压力。它的脑电图显示它的一生都处于昏昏欲睡的疲惫状态，即使改变了变异基因也没有缓解这一症状。“这一变异体相较正常小鼠具有更高振幅的睡眠波。它一直处于睡眠剥夺的状态。”柳泽正史说道。这一变异发生在SIK3基因上。变异体醒的时间越长，SIK3蛋白质就积累更多的化学标签。在2016年，研究者们将SIK3的发现与另一睡眠变异一同发表到《自然》杂志上。

尽管SIK3与睡眠的具体联系依旧不明晰，但酶上积累的标签（如同沙漏里的沙一点点流向底部）就已经让研究者们兴奋了。

当研究者们更深入睡眠这一谜题时，这些发现照亮了前路。它们是如何联系的？它们是如何合作以起到更大作用的？这些问题依旧没有答案。研究者们希望谜底能在两年内解开。在上述故事里，在国际综合睡眠医科学研究机构，小鼠们在一排排塑料箱里进行着它们的工作——醒来又睡去。在它们的大脑里，也在我们的大脑里，锁着一个秘密。

本文经授权转载自微信公众号“神经现实”。编辑：EON原文：https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/the-mystery-of-sleep-pressure/549473/