撰文 | 项西行

 

1

 

英国伦敦的诺斯威克和圣马可医院的重症监护部，有一天突然接受了一个名叫David Oakley的危重病人，他有以下的临床症状：

 

发烧，头疼，肌肉酸痛；

 

恶心，呕吐，腹泻；

 

呼吸不畅，严重的病人血红蛋白氧饱和度仅为70%，肺部有浸润；

 

和他同时入院的，还有另外五位症状类似的病人。他们进入重症监护后，又发展出如下症状：

 

大面积双肺感染，X光胸片呈现出所谓的“大白肺”，严重的患者需要吸氧，气管切开插管，和呼吸机来维持供氧；

 

肾衰，需要静脉透析来维持生命。

 

有一个病人出现严重败血症。

 

全国的新冠肺炎疫情肆虐一个多月以来，排山倒海般的信息轰炸，疫情通报，和自救防护宣传，仿佛把全国人民都训练成半个肺病专家了。我们也许很快发现，这几个病例的症状和当前人人谈之色变的新冠肺炎非常类似。难道说新冠病毒在伦敦也集中爆发了？

 

并非如此，这几个病例其实是在15年前被报道的，这件事的来龙去脉究竟如何，它和我们当下面临的新冠危机又有什么关系？回忆起来，我对这件事的了解，源于我在2006年八月底接到的一个电话。

 

 

2

 

当年我在一家美国的合同研究组织（CRO），负责几家制药公司药物人体实验（Clinical Trial）的数据管理和分析解读。一般来说，药厂的全职人员比较繁忙，他们的时间更“金贵”，所以他们往往把数据收集管理做报表这样的“脏活累活”，外包给独立的合同工，我们CRO就是这样糊口的。

 

长话短说，电话是XXX公司的CMO打来的，CMO就是Chief Medical Officer，首席医学总监。这个职位是制药公司的灵魂，名头听上去也挺唬人。其实呢，这个XXX公司只有俩固定员工：一个是CEO，负责融资，也就是到处吹牛，另一个就是这位CMO，他主管具体业务，目前只有一个产品在临床实验中。

 

CMO在电话里听上去挺急的，他要我务必把他们那个人体实验的细胞因子血常规化学分析数据在三天内整理汇总出来，呈给他们审阅。我一听就急了，因为根据合同规定，这份报告Deadline是在两个月之后，现在很多数据正躺在诊所的病例纸上，还没录入电脑呢。巧妇难为无米之炊，更何况几天后我要去迈阿密海滩度假去了。

 

CMO有点神秘地向我解释：你还不知道？英国制药界出了大事故了。美国的FDA也警觉了，很可能要对我们这样类似的临床实验项目加强监管，所以我们必须提早下手准备！

 

在他的提示下，我才读到了美国《科学》杂志发在八月份的一篇新闻报道，题目是《临床研究：一个新药人体实验失败的教训》。原来德国有一家小公司叫TeGenero，他家有一个产品叫做TNG1412的专利，在得到英国政府的批准后，于伦敦开展首次注射于人体的实验。他们招了8个志愿者试药，实验在同一天进行。结果实验进行不到一半，第一个志愿者就开始头疼，随即呕吐，很快受试者一个接一个都挺不住了，甚至出现了全身各种器官衰竭的前兆。现场负责大夫Daniel Bradford，是一位参与过300多种药物试验的临床专家，但是他对这样排山倒海般的毒副作用也是闻所未闻，在束手无策纠结了12小时之后，才把6个重病的全送附近的诺斯威克和圣马可医院急诊室，于是就出现了本文开始的那一幕。

 

还有两个人安然无恙，因为他们接受的是安慰剂，两个幸运的人。

 

重症监护室的大夫，在看到病人呼吸困难的症状，和肺部的CT光片之后，第一感觉和我们这些被新冠肺炎彻底科普过的观众一样 ，判断这更像是一种意外感染引起的肺炎，也许是药物被病原污染，甚至有人故意投毒？

 

其实现场护士已经在第一时间报案了，苏格兰场迅速接管了实验病房，把注射药物的器皿管线仪器全部封存，掘地三尺不找出真凶誓不罢休。最后，即使是最严格的侦察也证明，这个由德国制药化工巨头Boehringer Ingelheim生产的产品，在工艺流程纯度稀释上每一步都无懈可击。人为投毒的怀疑也是子虚乌有。

 

这个肺炎症状的根子，其实就在这个药物的作用机制上。

 

3

 

谈这个药物的机制之前，让我们先回到这个我们无比憎恨却又不得不时时关注的焦点话题上：新冠肺炎。

 

新型冠状病毒的颗粒表面上，有一种象刺突一样的分子，它们能灵敏地识别人粘膜细胞表面上的一种蛋白质叫血管收缩素转化酶2（ACE2）。这样人细胞和空气中传播的病毒颗粒一亲密接触，细胞表面象大海波浪般起伏流动的膜质，会很容易地把病毒包裹进自己的体内。

 

病毒进入细胞，就反客为主，利用主人家的杯盘碗碟大吃大喝，很快就复制出一大群自己来。但是宿主细胞也并非束手就擒，他内部的一些防御性酶也会反击，甚至把病毒的身体切成小片，然后把这些病毒的尸体碎片展示在细胞表面，咋一看，这种机理就仿佛是把敌人斩首示众一样。

 

其实，这更像是人体防御系统的万里长城烽火台上燃起的狼烟。免疫学的原理告诉我们，人免疫系统的一种利器叫T细胞，他们表面上有一种特殊的分子叫TCR（T Cell Receptor），能专门识别被展示在病毒所侵蚀的细胞表面上的病毒残体。然后，接到警报的T细胞群，就仿佛是看到烽火之后奉命赶来的援军，聚集在病毒入侵的地点，或者亲自摧毁敌人，或者释放大量白介素干扰素等一类叫做细胞因子（Cytokine）的物质，进一步激活T细胞和其他免疫成分，消灭敌人于国门。

 

但是免疫激活是人体大杀器，为了对其施加精密的调控，大自然给它设计了两个阀门。在抗病毒的过程中，TCR的警讯和激活仅仅是其中一个；而为了达到最大动员，T细胞必须同时开启第二道开关：一种叫做CD28表面分子的活化。

 

本文开头提到的这个造成悲催后果的实验药物TGN1412，恰恰就是一种针对CD28的超强激化剂。那么科学家如此设计的理念何在呢？

 

近年来随着生活水平和科技的提高，病毒细菌引起的感染现象已不是人类的头号杀手，而癌症对我们的威胁却与日俱增。所以科学家长久以来有一个梦想：让人类自身免疫系统，不仅能杀死入侵的病原，也能够消灭自体产生的肿瘤。

 

但是癌症细胞并不携带外界病原的信号，就无法有效打开免疫激活的第一道阀门TCR。所以科学家的思路就是退而求其次，干脆尽可能地开放CD28这第二个阀门，也许能赋予免疫系统以抗癌能力。所以他们设计了CD28的超强激活剂，TGN1412。

 

在这个惹了大祸人体实验中，科学家对该药物激活免疫系统带来的毒性，估计不足。因为他们很清楚，两个闸门仅仅被开放了一个。更何况，为了安全起见，人体用TGN1412的剂量仅仅是猴子有毒剂量的五百分之一。

 

但是悲剧还是发生了。

 

从某种意义上说，这次人体实验的失败，并非是由于科学家的假说错了，恰恰相反，这个假说太正确了，它的成功超出了所有人的想象。CD28这第二道闸门，果然被TGN1412打开，竟引发了洪水奔流直下，全身免疫系统彻底进入疯狂状态，盲目攻击自体的心肺肾。有一个医学术语把这个现象叫做“炎症风暴”（Cytokine Storm）。

 

再回到新型冠状病毒，它的入侵被T细胞识别，首先打开的是TCR这第一道阀门。但是因为这个病毒太新了（毕竟没有多少人整天和蝙蝠亲密接触），T细胞的反应超强，结果也是一开闸激流就把堤坝冲毁了汪洋一片，也形成了“炎症风暴”，这才是新冠肺炎患者的真正杀手。

 

在这里，药物毒性和新冠肺炎，分别打开不同的闸门，两种机制殊途同归，因此他们有如此类似的临床表征：从发烧肌痛呼吸不畅，到肺部白影，再到大面积的器官衰竭，心肌炎和败血症。所以，我们在媒体报道中看到病患的“大白肺”，以为是病毒在肺泡细胞中的疯狂繁殖的影像，其实不然，那是被病毒迷惑的免疫系统在盲目地吞噬自体器官。TGN1412这个失败的药物，并不含任何病毒，也能在受试者的肺部诱导出同样的症状。

 

4

 

作为一种新药，TGN1412在第一次人体实验中就造成百分之百受试者生命垂危，这个记录在制药史上只能遗臭万年了。不过，这个药所代表的运用自身免疫系统攻击癌细胞的理念，却从昔日不入方家法眼的旁门左道，发展成为当代癌症药物研发的玄门正宗。

 

2018年，运用免疫激活抑制癌症理论的奠基人，美国科学家James P. Allison日本的本庶佑共享诺贝尔医学奖。他们找到了在肿瘤中天然抑制免疫攻击的一种独门绝招，学名叫PD-1，然后用药物将其废去，负负得正，也能催发免疫系统的杀癌活性。这比TGN1412直接激活T细胞，给免疫系统开闸放水的糙快猛模式，算是相对和风细雨的方式了。

 

根据权威机构的预测，在未来三年中，占据世界药物销售排行榜前四的畅销药，会有三种是抗肿瘤药，其中两个都是拜免疫激活理论所赐的神药。排名榜首的，是制药巨头默克的吉舒达（Keytruda），它在2018年的年销售额达到了72亿美元。美国前总统卡特今年94，他得了皮肤癌，扩散到大脑，媒体给他的讣告都写好了，但是老爷子注射了几个疗程的吉舒达，病灶就消失得干干净净，继续红光满面精神矍铄。

 

免疫抗癌为什么这么神？让我们看一看新冠肺炎患者特征性的“大白肺”就明白了，在那里面，免疫系统就仿佛是饿狼扑食一般在吞噬粉碎着自体的肺脏。以这样的杀伤力，如果用对了地方，那昔日疯长到处乱窜的肿瘤细胞焉能不灭？

 

当然，任何涉及免疫激活的药物，都摆脱不了“炎症风暴”的阴影，不过，科学家用十几年来的努力，终于把这匹脱缰野马控制在可以驾驭的范畴内。根据最新发表的针对恶性淋巴癌的免疫细胞疗法，严重“炎症风暴”的比例为五十分之一，而它的有效率则高达70%。

 

在这样天翻地覆般的进步里面，不能不说也有15年前TGN1412实验事故中那六位志愿者的贡献。没有他们用肉体给全世界直播“炎症风暴”的铁拳，就没有未来制药界对这一免疫疗法头号副作用的精心研究和小心避免。

 

只是他们的遭遇实在太惨，六个人里的五个人，在被全力抢救了两星期后，终于出院，但是没有人能预测他们的免疫系统是否遭到了不可逆的损伤，他们被医生告之避免乘坐公交铁路民航，养成戴口罩的习惯，因为任何病原的入侵都可能对他们形成致命的威胁。在赔偿方面，拥有这个倒霉药专利的TeGenero，在事发时银行里只有两百万美元，连抢救病人的急诊室的账单都付不清。官司打到最后，还是负责给TeGenero管理临床运作的CRO公司Parexel，赔给了志愿者们一笔数目不详的补偿金。

 

这个事故让全世界制药界都打了个寒战。美国的FDA也采取了一些马后炮般的措施，对一些象TeGenero这类小型皮包公司产品的临床研发加强了审计。这也就是为啥我们的客户，那个俩人小公司的“首席医学执行官”给我心急火燎打电话催数据的原因了。我把前前后后的文献一看，深切体会人家的心情，集合团队紧忙慢赶，我自个也熬了个通宵，终于在享受佛罗里达金色海滩之前，把任务赶完寄走了事。结论是，在我们专业而用心的管理下，他们的人体试验被证明是安全的。

 

5

 

值得庆幸的是，国际药监组织对此事的反思，并没有停留在事后追查这样简单的应付差事上。英国卫生部组织了一个独立调查委员会，从药物机理，实验设计，和临床操作上对本次事故彻底调查，从保护病患安全的角度，给未来的人体临床研究提出了22条改进措施。

 

药厂的宗旨固然是患者的福祉与安全至上，但他们毕竟是以盈利为目的。在商言商，他们设计人体实验有两条重要原则，第一省钱，第二要快。

 

以TGN1412为例，TeGenero把具体的临床运作包给了CRO巨无霸Parexel，后者把试药场所选在一个相对简陋而应急设备不足的诊所。所以，当6位病人出了紧急状况之后，现场医生Bradford缺乏必要的经验和工具以应对，12个小时之后才把病患急送重症监护ICU。于是，对付“炎症风暴”最关键的头12个小时，就这样被错过了。

 

所以，英国独立委员会建议，高风险的人体临床实验，必须选在具有重症监护条件的地点，以便受试者在紧急情形下能得到及时救治。

 

David Oakley是第一位接受注射的志愿者，他在注射完毕后半个小时内开始出现严重头疼的症状，值班的护士采取的措施是用冰块敷头，也没有在第一时间通知当班的医生Bradford。所以，当David Oakley疼得在床上打滚的时候，Bradford医生正在隔壁的病房，把致命的液体推入第五位受试者的静脉。

 

这第五位受试者名叫Ryan Wilson， 年仅19岁，是这次试验中最年轻，身体最强壮的志愿者，但他的后遗症也最为严重。在住院四个月之后性命保住了，由于严重的败血症，他不得不接受截肢手术，切掉了全部脚趾和部分手指。

 

因此，独立调查委员会的一个关键建议是，首次用于人体的实验药物，每个受试者给药时间之间的间隔，必须超过24小时。

 

在我们这个新冠肺炎的时代，武汉作家方方的一句话被微博微信刷爆了：时代的一粒灰尘，落在我们每一个人头上，就是一座大山。因为公共卫生和行政决策机构的信息不透明，反应迟缓，这个国家的每一个人都在付出沉重的代价。

 

类似的，政策制定者大笔一挥，在规则上几个字的改动，可以改变一个平常人的命运。假如，仅仅是假如，这个规则如能TGN1412上临床之前就实行，那么就算第一个吃螃蟹的David Oakley依旧难逃药物毒性的伤害，其他几位受试者却能幸免遇难，人生刚刚开始的Ryan Wilson就能保全他的手脚。

 

6

 

一晃快15年过去了，

 

David Oakley结婚已经10年，有了三个可爱的孩子，没有留下明显的后遗症；

 

其他五位受害者，除了副作用最严重的Ryan Wilson不幸截肢外，也都还算安好；

 

当值医生Daniel Bradford，从此再没有涉足临床药物试验的领域；

 

生产这个“毒药”的TeGenero，在事故发生两个月后宣布破产，和无数新药小公司一样，比如笔者服务过的那个二人小药厂，在市场的潮起潮落中不知所终；

 

独立调查委员会的22条建议被接受。

 

在制药史上留下恶名的免疫激活剂TGN1412，在重新包装改名换姓之后，居然在2013年重出江湖，再上临床。不过，这一次的注射剂量，是当年的千分之一。

 

临床结果显示，这个一度的废药和毒药，在治疗自免疫疾病领域里依然有强劲潜力。而且这一次，没有炎症风暴。

 

参考文献

 

[1] Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa063842

 

本文经授权转载自微信公众号“北美新药科普历史网”。