撰文 | 张致琦（布朗大学附属罗德岛医院心胸外科实验室博士后研究员，前复旦大学附属中山医院心血管外科主治医师）

 

　　近期，东北地区的疫情反弹牵动着国人的心。虽然大多数地区早已复工复学，但新冠的阴影仍笼罩着我们，专家们也一直在强调疫情有可能二次来袭，每个人仍然面临着感染的风险。假如你突然出现了发热、咳嗽、呼吸困难等症状，会不会怀疑自己得了新冠肺炎呢？在医院，你将接受一套什么样的诊疗呢？

 

　　日益精进的医疗技术发展至今，越来越多的新技术和专业名词让我们云里雾里，一知半解。本文我们将为大家介绍新冠肺炎临床诊疗的大概经过，以及其中涉及的各项医疗技术，看看医生是怎样救治新冠肺炎患者的。

 

1、鼻咽拭子检测：病毒样本采集

 

　　刚到医院，医生如何确诊你是否感染新冠病毒呢？这里用到的检测方法叫鼻咽拭子检测。这是一种临床常用的从鼻咽部呼吸道粘膜表面采集病原体的检测方法。这种方法可以探查出大多数引起呼吸道感染的病毒或细菌。因为鼻咽拭子的普及性及简易操作性，在对抗新冠肺炎的战役中它成为了核心的疾病“侦察兵”。

 

　　别以为鼻咽拭子就是拿根棉签在你鼻子里刷一下这么简单，试过的人应该都知道这滋味并不好受。它使用的是一种特制的棉签，长15厘米（大概跟市面上那些名字里带Plus的手机差不多长）。在检查的时候，你需要稍微向后倾斜头部，使鼻通道能成一直线，这样减少棉签进入鼻腔时的阻力。这时，医护人员将沿着鼻中隔轻轻地将拭子插入鼻道底部上方，直至鼻咽部，感觉到阻力为止。一般拭子的深度应等于从鼻孔到外耳道开口的距离。将拭子放置几秒钟以吸收分泌物，然后在旋转拭子的同时慢慢将其移开。

 

图1. 鼻咽拭子检测操作图。来源：FM Marty et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMvcm2010260

 

　　标本取样后放入特制的试管中，被送入检验部门进行特殊的病毒核酸检测。

 

2、病毒核酸检测

 

　　即时逆转录-聚合酶链式反应技术(Real-time/Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, rRT-PCR or qRT-PCR)

 

　　经鼻咽拭子采集得到的标本送入检验室后就要进行病毒检测了。新冠病毒是一种带包膜的正单链RNA病毒（病毒RNA进入宿主细胞后可直接作为信使RNA参与蛋白合成）。我们知道目前广泛使用的检测DNA的实验技术叫聚合酶链式反应（PCR），那检测RNA呢？这里用到的叫即时逆转录-聚合酶链式反应技术（qRT-PCR）。

 

　　聚合酶链反应（PCR）是1983年由美国生物化学家Kary Mullis发明的。它采用“热循环”的办法，使反应物经过反复的加热和冷却循环，进行不同的温度依赖性反应，特别是DNA熔解和酶驱动的DNA复制。PCR使用两种主要试剂：引物（一种短的单链DNA片段，称为寡核苷酸，是与目标DNA区域对应的互补序列）和DNA聚合酶。在PCR的第一步中，DNA双螺旋的两条链在高温下物理分离，这一过程称为核酸变性。在第二步中，降低温度，引物与DNA的互补序列结合。然后，以两条DNA链作为DNA聚合酶的模板，组装新的DNA链。随着PCR的进行，扩增生成的DNA将用作复制模板，从而启动链式反应，原始DNA模板被指数扩增。而在逆转录-聚合酶链式反应技术（RT-CPR）中多了一步：需先使用逆转录酶将标本内的RNA转化为互补DNA（cDNA），然后将cDNA用作使用PCR进行指数扩增的模板。

 

　　这里还涉及一个“即时”（Real-time）的概念——这里的命名方式经常容易引起混淆。所谓的Real-time PCR又叫量化PCR（Quantitative PCR or qPCR）。它是指在做PCR期间（即实时）监控目标DNA分子的扩增，而不是像常规PCR一样在实验结束时获得数据。qPCR中检测PCR产物的两种常用方法是1）结合双链DNA的非特异性荧光染料或者2）由荧光标记的寡核苷酸所组成的序列特异性DNA探针，仅在探针与其互补序列杂交后才能被检测到。所以我们用来检测新冠病毒的手段就是结合了“即时”以及“逆转录”两者的聚合酶链式反应技术。

 

　　qRT-PCR技术检测一份样本平均要花费6到8个小时。与其他可用的病毒分离方法相比，qRT-PCR更快捷，且不易出现标本污染，因为整个过程都可以在封闭的试管中完成。它是目前检测新冠病毒相对而言最准确的方法。

 

图2. PCR技术能够成倍复制采集标本中的病毒基因，判断患者是否感染了新冠病毒。

 

1. 用鼻咽拭子获取患者呼吸道分泌物标本（其中可能含有病毒的遗传物质RNA）。

 

2. 标本中加入人工合成的引物，与特定的标记新冠病毒的基因片段结合，开始基因扩增。

 

3. 用荧光标记目标基因片段，在机器中探测并量化显示基因的扩增。

 

来源：Hadaya J et al. JAMA. 2020 Apr 1. doi: 10.1001/jama.2020.5388.

 

　　以鼻咽拭子法获得病毒标本后，经化学溶液处理去除杂质（例如蛋白质和脂肪），仅提取样品中存在的RNA（这些RNA是人自身遗传物质和冠状病毒RNA的混合物），随后使用特定的酶将RNA反转录为DNA。接着，检验员向样本中加入一些短DNA片段，它们能与转录后病毒DNA的特定部分互补，如果样品中存在病毒，这些片段就会附着到与病毒DNA对应的区域。同时加入的还有一些用于扩增过程中构建DNA链的遗传片段，以及另外一些含有标记物的片段，用于在之后的步骤中检测病毒。

 

　　接下来就是把这些混合物交给RT-PCR机器了。机器在加热和冷却之间循环，触发熔解及聚合反应，从而产生与病毒DNA目标部分相同的副本。循环不断往复，每个循环都将之前的DNA数量翻倍：两个变为四个，四个变为八个。标准的qRT-PCR设置通常需要经过35个循环，这意味着结束时，样品中存在的每条目标病毒链都会产生约350亿个新的副本。构建新的病毒DNA片段后，附着在DNA链上的标记物会释放出荧光。荧光强度被机器探测到，并实时显示在电脑屏幕上。在每个循环后，计算机都会记录荧光量。当这个量超过一定水平时，就确认了病毒存在。检验员同时记录达到此水平所需的周期数来估计感染的严重程度：周期越短，病毒感染越严重。

 

　　病毒RNA检测的方式仍有其局限性。在实际情况中，有很多原因会导致核酸检测呈假阴性，例如取样不充分。如前所述，鼻咽拭子检测需要将长棉签深入鼻腔后部收集鼻分泌物，然后将拭子旋转几次。这不是一个容易完成的操作，有时病人因不适而难以忍受，导致采样不确切。其他可能导致假阴性结果的原因，则与实验技术本身和检测使用的试剂的纯度等密切相关。所以，目前对于新冠肺炎的诊断标准是结合临床症状、有无疫区滞留史、实验室检查以及影像学检查综合判断指定的，而并非传统概念中的实验室检查就是金标准。

 

3、血液检测及血清抗体的检测

 

　　血液检测同样是诊断新冠肺炎的重要手段之一。采集完鼻咽拭子，医生就会安排你抽血。你可能会问：验血能验出新冠病毒吗？

 

　　答案是：不，血液检查不是直接探查病毒的手段，而是检测身体内对病毒的抗体，来反映是否感染的状态。

 

　　对于感染性疾病，我们临床常用的血液检查一般包括大家熟悉的血常规，肝、肾功能，炎症标志物（如C反应蛋白）等。在怀疑有其他脏器损伤时，医生可能会增加其他检查，比如怀疑病毒累及心脏，需要查心肌酶；有肾功能不全或者关节疼痛，会考虑自身免疫问题，就需要查自身免疫抗体。新冠肺炎患者常见的血液检查结果是正常或者轻度升高的白细胞，多数患者会出现淋巴细胞减少，并有C反应蛋白及D二聚体（一种纤维蛋白降解产物，反应机体纤溶状态，凝血功能的指标）升高，少部分患者有肝肾功能的指标异常，比如ALT/AST（谷丙转氨酶/谷草转氨酶）、乳酸脱氢酶（LDH）或者肌酐（Cr）升高。

 

　　在临床工作中，医生一般会预判感染病人的白细胞会升高，越重的病人白细胞越高，当然重症感染导致血白细胞低于正常范围低限的情况也不少见。不过，在新冠肺炎的患者中见到的白细胞总数正常或稍高一点、淋巴细胞总数降低，这在平日的诊疗中并不多见，因此这一血液检查的特征在疫情中更有诊断价值。

 

　　第三军医大学缪洪明教授为通讯作者在一篇Nature子刊上的文章指出[1]，淋巴细胞减少能有效预判新冠肺炎的疾病严重程度。他们研究小组认为，导致淋巴细胞减少的机制可能有：（1）病毒直接感染淋巴细胞，导致淋巴细胞死亡；（2）病毒直接破坏淋巴器官；（3）炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）α，白介素（IL）-6等持续紊乱导致淋巴细胞凋亡；（4）代谢紊乱（如高乳酸血症）产生的代谢因子对淋巴细胞的抑制作用。

 

　　除了以上临床上常用的血液指标，面对新病毒我们还有别的武器。目前科学研究转换临床并商业化的一个热点就是抗病毒的自生抗体的检查。抗体，又称免疫球蛋白（Ig），是由成熟的B型淋巴细胞分泌出的一种大分子蛋白，能帮助标记病原体，方便其他免疫细胞追杀之。一般我们将抗体分为五种类型：A，D，E，G，M。临床常用的检验一般针对Ig M和Ig G。通俗的说，可以将Ig M理解为快反应抗体，一般需要3~7天才会产生。如果Ig M阳性，则说明近期有感染过抗体相对应的病原体。而Ig G则是一种慢反应抗体，一般需要1周以上才能生成，有了它之后机体对于这种病原体就有了免疫力。目前临床上常用的抗体检验方式有以下几种：

 

图3. RDT流程图。来源：https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/serology/Serology-based-tests-for-COVID-19.html

 

　　考虑到技术的便捷性及可复制性，目前在国内使用最多的是RDT和ELISA。不过，这些检测方法都不是完美的。根据包括CNN、The New York Times等美国的媒体报道[2, 3]，在美国市场上的抗体试剂盒大部分有着超过10%的假阳性率，个别产品的假阳性率甚至超过15%。通俗的说，假阳性率就是当你检测结果呈阳性——即你可能已经对新冠病毒产生了免疫力——但实际上你并没有免疫力的概率。15%的假阳性率就意味着100个检测阳性的人里有15个人并没有抗体。新冠病毒的感染率至今没有准确数据，目前普遍认为人群中的感染率为5%左右[4-6]。放在一个一百万人口的城市中，那就是大约有5万人确实感染了病毒。如果我们给这一百万人全部检测病毒抗体的话，测试结果会告诉我们有15万人感染过病毒，而且已经产生了活性抗体——这之间的差值有10万人。如果让这10万个自信满满、本以为不可能再被感染病毒的人复工，那病毒暴发就会造成灾难性的结果。所以眼下需要攻克的难题是如何降低抗体检测的假阳性率。

 

　　为什么抗体检测的假阳性率难以降低？

 

　　首先得承认的是，任何一种检测方式都不可能达到完美的百分之一百。拿ELISA法来说，检测试验本身提供的抗原的纯度、加入的二抗纯度和活性、仪器探测荧光强度的取舍区间（比如预设>X是阳性，而比X小0.1的就被归入阴性，但其实两者的荧光强度几乎一样）等等因素都会影响试验结果，若是多个因素混淆在一起，干扰更是会呈几何倍数增长。

 

　　其次，人体内的抗体种类繁多，会产生很多所谓交叉反应，比如人类疱疹病毒6会造成麻疹IgM抗体检测阳性。在新冠病毒感染中，也存在其他冠状病毒感染产生抗体造成假阳性的情况。总的来说，新冠病毒的抗体检测还有一些技术难点需要攻克。

 

4、影像学检查——CT扫描

 

　　大家肯定记得今年2月12日公布的“当日全国新增确诊人数”陡然增加15152例，因为湖北省首次将“临床诊断病例数”纳入了确诊病例数（过去纳入疑似病例）。“临床诊断病例”特指具有新冠肺炎影像学特征的疑似病例。在抗疫过程中，影像学检查，特别是我们熟悉的CT扫描，对于控制疫情功不可没。

 

图4. 新冠肺炎患者的典型CT表现。来源：https://doi.org/10.1148/radiol.2020200257

 

　　今年1月，兰州大学附属第一医院的新冠团队在影像学权威期刊Radiology上发表文章[7]，展示了非增强CT扫描下新冠肺炎患者典型的双肺周围性 “毛玻璃样浑浊”。2月，来自武汉的团队也在Radiology上发文[8]，呈现了新冠肺炎患者治疗前的典型病变及治疗后炎症吸收的影像学表现。同期还有来自湖南的团队发文[9]，运用先进的三维立体渲染技术构建了新冠肺炎患者肺部病灶的360度立体图像，被各大媒体转载，成了代表新冠肺炎CT扫描的标准图像。

 

　　2月下旬，武汉的团队再次发文，在1014例患者中比较了核酸检测和CT扫描对于诊断新冠肺炎的敏感性[10]，结论是CT扫描更为敏感。不过，这项研究引起了一些争议。4月初，加州大学旧金山分校的团队在《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上发表了一篇观点[11]，指出新冠疫情特殊时期各大杂志加快出版程序，部分杂志只给审稿人24小时审阅稿件，可能无法保证论文的质量。他们在详细审阅武汉团队的稿件后发现许多问题，例如方法部分描述不够完整，没有考虑可能存在的选择性偏移，缺乏有效的诊断金标准等等，限制了研究结果的推广。他们认为文中描述的新冠肺炎典型表现（例如毛玻璃样浑浊）并非特定于新冠，而常见于各种传染性和非传染性疾病中。因此，只有在患者被确诊为新冠肺炎的概率很高的情况下，CT的阳性结果才是可信的。

 

　　美国放射学学院最新的指南[12]中阐述道：新冠肺炎的胸部影像学检查结果与其他感染（包括流感、H1N1流感、SARS和MERS）重叠，不建议使用CT进行筛查，或将CT作为一线检测手段。所谓管中窥豹，在当下的语境中解释便是“需要将样本量扩展到全国，用大数据分析才能获得更为准确的结论”。4月30日，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）刊发了一份由近40位国内顶级科学家和临床医生共同发表的研究[13]，总结了全中国30个省市552家医院1099例新冠患者的详细资料，其中56.4%的患者有CT显示毛玻璃样混浊，17.9%的轻症患者CT未见异常，2.9%的重症患者CT扫描结果阴性。

 

　　笔者认为，对于一种前所未见的疾病，即便是亲临第一线的临床工作者也无法从一开始就有清醒的认识。尤其在这场传染性极强的瘟疫中，需要一线医生在尽可能短的时间内用现有的知识和技术做出最准确的判断，这无疑是极端困难的。即便是美国的顶级医生也是在2个月之后经历了其他各国的实践经验以及本国的惨痛教训才总结出一些经验。事实证明，当时将CT诊断归入确诊病例的举措对于后面的疫情控制起到了积极的影响，在权威杂志发表的系列相关论文也推动了这一举措的实施。

 

5、呼吸支持治疗（无创）

 

　　目前没有针对性的特效抗新冠病毒药物，所以对新冠肺炎主要以支持治疗为主。轻症患者一般不需要特殊治疗，可对症进行降温、吸氧及营养支持等疗法。对重症患者的治疗则是系统工程。从治疗呼吸衰竭使用的呼吸机，到治疗肾功能衰竭使用的血透机，再到治疗心功能衰竭的体外膜肺氧合技术（Extra-Corporeal Membrane Oxygenation，ECMO，俗称叶克膜），都是到危急关头才使用的生命支持装置。这其中，呼吸机是历史最悠久的发明。

 

　　简单地说，呼吸机治疗就是通过机器辅助或者代替人自主的呼吸功能，同时机器给予的气体含有比大气含氧量（21%）更高的氧气含量，并有湿化器增加流通气体内的湿度，以保护呼吸道粘膜。这种治疗方式的目的并非消灭病毒本身，而是通过辅助呼吸功能维持生命，给机体自身的免疫力以及对抗病毒的药物更多作用的时间。在非疫情时期，呼吸机主要运用于手术病人术后苏醒过程的呼吸辅助，以及重症病人呼吸衰竭的治疗。

 

图5. 早期箱式呼吸机示意图。来源：https://doi.org/10.1164/rccm.201503-0421PP

 

　　最早出现的呼吸机使用负压来提供呼吸辅助。上图中负压呼吸机的雏形被称为“箱式呼吸机”，由苏格兰科学家John Dalziel在1838年发明。它外形就好像一个箱子，患者坐在其中，除了头部露在外面，身体的其他部分都在这个完全密闭的箱子中。负压是通过手动将空气泵入或抽出而建立的，有压力表监测箱内的负压程度。这类呼吸机的原理是通过降低身体外部环境的气压改变整个呼吸系统和大气压力平衡，间接迫使空气被“吸入”肺部。

 

图6. 铁肺。来源：https://time.com/5815499/ventilator-history/

 

　　负压呼吸机中最出名的无疑是上世纪20年代发明的“铁肺”。 从20年代初到50年代末，脊髓灰质炎每年暴发一次，袭击成千上万的受害者，且主要是儿童，成了全世界家庭所恐惧的恶魔，仅在1952年，脊髓灰质炎就导致了3000多名儿童死亡，常见的死因是病毒引起的致命性呼吸肌瘫痪。“铁肺”通过改变密闭舱内的压力，使胸部膨胀和收缩，从而将空气吸入肺或从肺中压出，成为治疗呼吸肌瘫痪的主要手段。

 

图7. 肺动机。来源：https://doi.org/10.4187/respcare.01420

 

　　如今临床上广泛使用的是正压辅助通气——这一概念最早出现于20世纪初。最早投入商业化生产的正压通气呼吸机是由德国发明家Johann Heinrich Dräger和他的儿子于1907年推出的无创“肺动机”（Pulmotor），可以将外接的氧气经呼吸机给予的正向压力通过呼吸面罩输送到肺部，直到达到设定压力为止，然后机器自动切换到呼气模式。随着时间的推移，正压通气呼吸机经历了无数次创新和变革，以及现代计算机程序引入提供了各种不同呼吸治疗模式的改革，逐渐成为了目前大家熟悉的样子。

 

图8. 经鼻高流量供氧系统。来源：https://emupdates.com/the-high-flow-nasal-cannula-in-the-emergency-department/

 

　　临床上另一种常用的无创辅助呼吸治疗叫作经鼻高流量吸氧。这套系统除了提供高流速的氧气，还有加热和加湿功能，能提高患者的耐受性和舒适度。高流速的给氧有以下优点：1）可最大程度地减少室内空气的掺杂，从而增加可提供给患者的吸入氧浓度；2）能够冲淡呼吸道死腔内二氧化碳，提高氧气输送效率；3）理论上可将增加的流速转化为呼气末正压（PEEP）。虽然经鼻高流量吸氧设备不能像其他形式的机械通气那样提供辅助支撑或增加潮气量（每次呼吸的有效通气量），但所提供的少量正压有助于减少呼吸运动作功，达到与使用持续气道正压（CPAP）模式辅助通气相似的效果。经鼻高流量吸氧技术在我国的抗疫过程中被广泛使用（俗称氧疗），在治疗呼吸困难的患者中起到了积极作用。

 

6、气管插管

 

　　当新冠肺炎患者出现呼吸衰竭时，往往需要用到有创呼吸支持了，也就是大家熟悉“气管插管”。顾名思义，气管插管就是将特制的管道通过口腔经过口咽部及声门插入气管的过程。插入气管的关键是清晰地暴露声门，通常需要喉镜深入口咽部，打开会厌软骨，充分暴露声门，同时能将舌头挡开。一般情况下，插管是在深度镇静下进行的，比如手术前，而在紧急情况下，比如呼吸衰竭或心功能衰竭严重时，患者往往已经失去意识，插管前就不适用或很少使用镇静药物。因此，紧急插管时，很可能会刺激患者咽部神经反射，引起呛咳，飞沫直接喷溅到周围人的面部。对新冠病人的医护人员来说，这无疑是个巨大的威胁。

 

　　4月初的NEJM上有一篇有趣的报道[14]：波士顿的医生们做了一个刺激人体模型呛咳的实验。身着标准个人防护装备（PPE）的医师站在假人的头侧，并将装有10 ml荧光染料的小乳胶气球放在人体模型的下咽部。用压缩氧气给气球充气直到破裂，以气球爆炸粗略模拟咳嗽的效果，再用紫外线勘察染料的喷溅范围。从下图可见，一声咳嗽对医护人员的健康可能造成多大的威胁。

 

图9：紫外光下可见医护人员的面罩上溅满了染料（白色点）来源：R Canelli et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMc2007589

 

　　有创呼吸支持的意义在于开通了连接肺部和呼吸机的沟通管道，这样呼吸机提供的氧气能更充分地进入肺部。对于呼吸肌无力或者意识丧失、失去自主呼吸的病人来说，插管是保障呼吸机正常提供氧气的唯一途径。有创呼吸支持治疗在病毒引起的成人呼吸窘迫综合症（ARDS）中有着不可替代的核心作用。但当肺炎发展到ARDS时往往预示着不良的后果，有研究报道ARDS的病例死亡率在50%左右。因此，对抗重症我们还需要其他武器的帮助。

 

7、神秘的叶克膜——体外膜肺氧合技术（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）

 

　　“叶克膜”这个俗称的流行跟当年的台湾重症医生、现在的台北市长柯文哲有很大关系。柯医生基本能算上是医生界的帕瓦罗蒂，能说也敢说。他最早将ECMO引入台湾并发扬光大，还起了个朗朗上口的谐音中文名，甚至有吃瓜群众一度以为台湾新出了一个姓叶名克膜的神医。我至今记得柯医生在他的TED讲座《生死的智慧》讲的几个小故事：青年女子经历4小时心肺复苏加叶克膜后心肾联合移植，术后重回嘻哈舞台；中年男子靠叶克膜无心存活16天后再做心脏移植；成人呼吸窘迫综合征患者经历116天叶克膜支持成功治愈……简直像科幻小说的情节。不过这并非小说，而是现代医学真实可见的成就。

 

图10. 叶克膜仪器。来源：https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86003

 

　　这么神奇的叶克膜到底是什么？什么情况会用到它？用了病就能好吗？

 

　　体外膜肺支持技术（ECMO），又被称为体外生命支持技术（Extracorporeal Life Support, ECLS），是现有医疗技术能提供的最高级别的生命支持技术，在心脏或呼吸功能严重受损、无法维持基本生命需要时提供的一种体外机械代替治疗。简单地说，ECMO就是一个水泵加一张过滤膜。“水泵”是可以精密调节的人工泵，一般有入路和出路两条管道（有时也会用多条入路或出路），由外科医生根据ECMO的不同工作模式将人工管路放置入相应的动脉或静脉中，就像心脏一样使整个身体内血液循环流动。

 

　　所谓“过滤膜”学名叫膜形氧合器，手术室里俗称“膜肺”，是一种由聚丙烯或硅胶树脂为主要材料的薄膜。薄膜上有无数直径小于1微米的微孔以供气体交换，并防止血液内蛋白等其他物质流失。外接管路引流出低氧血液，流经充满氧气的膜肺，经气体交换后恢复高氧含量，再通过泵循环和外接管路注入大血管中——这样整个ECMO系统可以起到暂时代替心脏和肺的作用。

 

　　ECMO需要由经验丰富的医生及护士精心调控，24小时不能间断。一方面是泵的流量和阻力的监控，流量的大小直接关系到患者全身的血液供应，一旦出现管路阻塞等情况，泵内压力升高、流量下降，就需要紧急处理，排查调整管路系统。另一个特别重要的监护内容是患者的凝血功能。临床常用的抗凝血药物是肝素，它阻止凝血系统激活。肝素在体内代谢很快，所以在维持ECMO治疗期间需要持续静脉给药。不过物极必反，过度的抗凝血会造成自发性出血甚至威胁生命，这就意味着我们需要一个实验室指标能定时监测体内的凝血功能，维持一个相对稳态。临床使用的参数叫活化凝血时间（Activated clotting time, ACT），即血液样本从加入促凝剂（如凝血因子12激活剂）到血块形成的时间，需要根据病情定时监测。

 

　　如上所述，ECMO是一种需要专业医疗人员精心调控的高级生命支持设备，也是对抗新冠病毒引起的呼吸功能衰竭的最后一道防线。换句话说，只有在患者病情严重的时候才会用到。

 

　　也许你会问，既然是这么好的设备，为什么不早点用，早点用不会好得快吗？

 

　　首先，所有的生命支持设备都仅有支持生命体征的功能，本身不能治疗疾病。像呼吸机一样，虽然不断被强调在治疗中的重要性，但ECMO本身不能杀死身体里的病毒，只是帮助心脏和肺将富含氧气的血液输送到机体的每个角落。

 

　　其次，安装和运转ECMO过程中有各种并发症的可能，如插管部位出现血栓，穿刺肢体因插管导致缺血坏死，肝素抗凝过量导致出血等等。笔者亲历过一位年轻女病人使用ECMO后抢救成功，却不幸出现一侧下肢缺血，留下行动不便的后遗症。

 

　　再次，放置ECMO的插管技术需要专业的外科医生或者重症科医生操作，需要体外循环医生协助运转及监护，需要在监护室中由护士24小时不间断地维护。这些人力物力不可能每家医院都具备，甚至有ECMO的医院一般也只有个位数的机器可供使用。生命支持领域的权威协会“体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization）”的全球注册统计显示，使用ECMO后顺利存活出院的病例不足50%（截稿时156/314，49%，https://www.elso.org/COVID19.aspx）。

 

8、药物治疗的进展

 

　　入院后，患者总会想要“吊点盐水”让自己的病情好得快些。目前治疗新冠肺炎，到底能用哪些药，哪些药用处不大，哪些药反而有害呢？

 

　　1) 氯喹或者羟氯喹联合阿奇霉素效果存疑，有发生恶性心律失常致死的可能。

 

　　新冠治疗方案中被讨论最多的就是抗疟药物氯喹或羟氯喹与阿奇霉素合用。羟氯喹和氯喹主要用于治疗疟疾和某些自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎；阿奇霉素用于治疗链球菌性喉炎和细菌性肺炎。两种药物的优点是都很便宜，更因为是成熟药物，生产方便。有研究证明，羟氯喹和氯喹可以杀死实验室培养皿中的新冠病毒，可能是因为它们能阻断病毒基因在胞内体的转运。阿奇霉素从未被用于病毒感染，不过它具有一定的抗炎作用，被认为有助于减弱过度活跃的免疫反应（尽管从未得到证实）。

 

　　早期报道表明[15, 16]，严重的新冠肺炎患者在接受氯喹或羟氯喹治疗后病情改善更快。另外有报道称使用羟氯喹和阿奇霉素的组合产生了积极的效果[17]。然而，最新的人体研究表明，使用氯喹或者羟氯喹没有增加临床获益，和阿奇霉素联用增加心律失常（QT间隙延长）的风险，从而导致尖端扭转性室速（TdP）甚至死亡。目前美国FDA建议不要将氯喹或羟氯喹用于新冠病毒感染，除非住院病例或作为临床试验的一部分[18]。美国国立卫生研究院（NIH）也发布了类似的声明[19]，建议不要使用羟氯喹和阿奇霉素的组合。

 

　　2）瑞德西韦被美国FDA紧急获批，允许用于住院的重症新冠肺炎病人。

 

　　瑞德西韦其实已经有十年的历史，最初打算用来治疗SARS和MERS。2014年针对埃博拉病毒的临床试验失败，导致这个药物无人问津。不过此药的安全性受人肯定，并且在体外实验中被证明能阻止冠状病毒的复制。今年4月，瑞德西韦在若干项新冠肺炎的临床试验中未得到阳性结果。4月下旬，吉利德科学公司（Gilead Sciences）宣布一项在中国的临床实验由于入组例数不够而被终止，实验的也并没得到最终结果（瑞德西韦研究结论矛盾：曹彬称方案不同无法相比）。

 

　　当大家一度对这个药放弃希望的时候，突然来了个好消息：由美国国家过敏性疾病与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）监管的一项临床试验初步结果显示，使用瑞德西韦的病人比用安慰剂的恢复时间缩短31%。于是就有了紧急获批令[20]，但具体的药效还需更多的临床数据来验证。

 

　　3）多种抗病毒药物仍在临床实验阶段。

 

　　在艾滋病中使用的克力芝（洛匹那韦-利托那韦，Lopinavir-Ritonavir），是一种HIV-1蛋白酶的抑制剂。一项来自中国的临床实验表明[21]，克力芝并没有改善新冠肺炎患者的预后，不过此项研究中的患者都为重症患者。而洛匹那韦-利托那韦本被认为是抗病毒效力较低的药物，只是因为它独特的作用机理而被猜测可能有抗新冠病毒的作用。之后会有其他临床实验将该药扩大到轻症患者中，结果可能更令人期待。其他的抗病毒药物比如法匹拉韦（Favipiravir）和阿比朵尔（Abidol，Umifenovir）也在临床实验中，目前没有令人振奋的消息传出。

 

　　4) 其他各种治疗方案百花齐放，但效果尚不明朗。

 

　　从临床治愈的新冠肺炎患者血液中提取抗体并进行人工复制一度被认为是极有可能成功的方案。治愈患者的血浆直接输入重症患者体内也有小规模的临床实验。

 

　　炎症风暴可能是导致新冠病人多器官功能障碍、成人呼吸窘迫综合症的主要原因。因而人们猜测免疫抑制剂可能会对重症患者有效，包括巴瑞替尼（Baricitinib，Janus激酶抑制剂），Actemra (Tocilizumab，白介素-6受体抑制剂)，Kevzara（Sarilumab，白介素-6受体抑制剂）等，都在进行临床实验。

 

　　也有不少中国学者发表了一些论文，阐述中药对改善新冠肺炎症状的作用。当然，随机对照研究（Randomized controlled trial，RCT）是被广泛接受的临床实验金标准。一切临床实验设计都需要经过统计学的论证和专家的考量，实验数据才值得推广。换个角度来看，这场疫情对于临床学者的实验研究设计也不失为一场大考。

 

　　5）另外，哈佛公共卫生学院的专家表示，没有证据证明大量补充维生素C能预防新冠病毒感染，所以，补充维生素适当即可[22]。

 

结 语

 

　　对于这个来势汹汹的病毒，全世界都被打了个措手不及。就攻克传染病而言，最好的办法莫过于接种疫苗。在特效疫苗尚未研制成功的当下，我国的经验证明，隔离防控以及追踪个体病例的综合疾控手段能有效抑制病毒的扩散，目前全世界也都在模仿这套体系，但由于政治、文化等多种因素，“抄作业”的效果大相径庭，欧美发达国家普遍成了重灾区。在全球进行疫苗开发的竞速的当下，期待中国科学家能早日脱颖而出，带来造福全人类的疫苗。

 

　　参考文献

 

　　[1] Tan, L. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Sig Transduct Target Ther 5, 33 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4

 

　　[2] https://www.cnn.com/2020/04/28/health/coronavirus-antibody-tests-terrible/index.html

 

　　[3] https://www.nytimes.com/2020/04/24/health/coronavirus-antibody-tests.html

 

　　[4] https://www.webmd.com/lung/news/20200424/more-data-bolsters-higher-covid-prevalence

 

　　[5] medRxiv 2020.04.18.20070821; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.18.20070821

 

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　　[12] https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection

 

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　　[18] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-cautions-against-use-hydroxychloroquine-or-chloroquine-covid-19-outside-hospital-setting-or

 

　　[19] https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/

 

　　[20] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment

 

　　[21] B Cao et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

 

　　[22] https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/treatments-for-covid-19