根据Anfinsen法则，蛋白质的氨基酸序列决定其三维结构，同时三维结构又是蛋白质行使其生物学功能的基础。因此，研究蛋白质序列和结构间关系的蛋白质折叠问题是生物物理领域最重要的基础问题之一，困扰了科学界50年之久。由于蛋白质序列和结构之间属于高维到高维的映射关系，传统上采用数学或物理的方法都无法解决这一问题。近年来，随实验技术的进步，通过新一代测序技术和蛋白质晶体学以及冷冻电镜等结构生物学方法，积累了大量的蛋白质序列和结构信息，为使用人工智能技术研究序列-结构间关系打下了良好基础。从2016年举办的CASP12竞赛开始，各种深度学习技术广泛应用于蛋白质结构预测领域，引发了结构预测准确度的快速提升。AF2是其中的集大成者，采用了不同于以往方法的全新算法设计，具有极高的创新性。从生物物理角度看，AF2设计的神经网络架构，特别是Evoformer架构中序列信息与氨基酸残基相互作用图谱间的迭代优化，与蛋白质折叠的物理机理隐隐吻合。同时，模型第一次成功地实现了端对端的精准结构预测，以序列比对为输入，不经过中间步骤，直接预测三维结构坐标。此外，能显著提高预测水平的recycling和self-distillation等技术也是首次应用于结构预测领域，体现了工程设计优化对方法学发展的重要性。因此，无论是从方法设计的角度还是从性能的角度看，AF2都体现了人工智能方法和生物物理思想的完美结合，不失为近年来最重要的科学突破之一。

即便有以上的局限性，AF2的提出仍属于重要的科学突破。同时AF2将会成为实验结构生物学的重要工具，并推动相关领域的进一步发展。首先，冷冻电镜等实验生物学研究的前提是目标蛋白的表达和提纯，因此往往在天然蛋白质序列中引入点突变，以稳定蛋白的结构（比如把目标蛋白锁定在一种主要构象中）。在缺乏结构信息时，突变位点的设计往往以经验为主，费时费力。AF2可以快速预测蛋白的结构，为突变位点的设计提供重要的结构信息作为参考。基于结构的突变位点设计显然更有针对性，比如相对于蛋白结构的内部残基，表面的残基的突变往往不容易破坏结构的稳定性。其次，AF2预测的结构可以作为实验结构生物学的初始结构模型，辅助最终的结构建模。比如，X射线晶体衍射实验往往由于缺乏相位信息无法建立结构模型，已有研究表明，AF2预测的结构可以提供重要的相位信息，从而有效辅助蛋白质晶体学家快速解析结构。再比如，单颗粒冷冻电镜结构解析中二维图像的分类对最终模型的建立至关重要，但是目前的算法要先依赖经验进行初始分类再迭代优化。AF2预测的结构显然可以对二维图像的分类提供重要的理论指导，从而进一步优化电镜结构模型的建模。第三，AF2预测的结构可以提供初始坐标作为蛋白质结构动态研究的基础。冷冻电镜断层扫描、核磁共振、小角散射以及单分子荧光等实验可以快速获取蛋白质的部分结构特征用于表征或描述蛋白质的结构动态变化，但是这些方法或者只能得到低分辨率的结构信息（如冷冻电镜断层扫描），或者完全缺失结构细节（如小角散射和单分子荧光），或者需要复杂冗长的实验流程才能得到结构细节（如核磁共振）。显然，AF2预测的结构可以为这些方法补充缺失的结构信息。最后，有了AF2预测的结构，分子动力学模拟等计算化学方法也会有更广泛的应用。传统的分子动力学模拟计算需要以可靠的结构作为模拟起始点，因此很难用于研究未知结构蛋白。AF2则大大扩展了分子动力学模拟计算的研究范围，从而对分子机理的研究、蛋白质设计和药物设计等提供重要的辅助作用。