编译 | 杜珊妮

近日，美国南加州大学（USC）著名神经科学家Berislav V. Zlokovic被指控涉嫌“学术研究论文”与“临床试验数据”双双造假，正在接受该校的内部审查。

Zlokovic曾获阿尔茨海默病研究领域的“诺贝尔奖”——波塔姆金奖，被认为是血脑屏障研究领域的奠基者。

值得关注的是，Zlokovic主导研发的抗中风候选药物3K3A-APC临床试验已准备进行3期试验。这是一项有1400名中风患者入组、获资高达3000万美元的人体药物试验。现在，该试验计划已经被美国国立卫生研究院（NIH）暂停。

Berislav V. Zlokovic 图源：USC

一份长达113页的举报文件揭露了这项备受关注的临床试验数据存疑。该文件由美国范德堡大学的神经科学家Matthew Schrag等撰写并于日前提供给了《科学》杂志。

此外，Zlokovic实验室的4名前成员匿名接受《科学》采访时称，Zlokovic经常迫使他们和实验室的其他成员调整数据。

斥资3000万美元的人体药物试验

Zlokovic与他人共同创办了一家名为ZZ Biotech的生物制药公司，并持有该公司约3%的股份。在ZZ Biotech的支持下，他指导开发了3K3A-APC，用于治疗中风后可能发生的脑细胞死亡。公开发布的2期临床试验数据显示，药物治疗效果良好，减少了微小、无症状脑出血。
ZZ Biotech官网关于3K3A-APC的介绍。图源：ZZ Biotech官网

2022年，NIH拨款3000万美元，决定在1400名中风后不久的患者身上使用3K3A-APC。

3K3A-APC之所以如此受重视，是因为中风治疗药物的开发难度极大、鲜有成功。当前美国和欧洲只有唯一批准的中风药物tPA（tissue plasminogen activator），后者可以通过清除中风阻塞，极大地减少死亡和残疾，但同时也可能导致危险的脑出血。

而ZZ Biotech声称：3K3A-APC可以帮助减轻tPA导致的脑出血，并防止脑细胞死亡。

多年来，科学家们一直试图减少中风后可能发生的脑细胞死亡、出血和炎症。由于3K3A-APC有潜力解决未满足的医疗需求，美国食品药品监督管理局（FDA）给予了该化合物“快速通道”的资格，它甚至有望获得“加速批准和优先审查”。ZZ Biotech曾表示，新的试验应在几个月内开始。

中风治疗药物的开发难，除了疾病本身的复杂程度外，还因为美国卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）制定了严格的中风治疗临床试验标准。

巧合的是，一篇2013年发表在期刊Stroke的论文中，Zlokovic及其同事评估了3K3A-APC的研究，发现它满足了STAIR的所有标准。同时他们还提供了证据证明3K3A-APC减少了中风受损的脑组织体积，并阻止tPA引起的一些出血。
如今，这一切正在遭受质疑。

一份长达113页的举报文件

关于3K3A-APC的2期试验结果，举报文件提供了一个令人“震惊”的证据：接受3K3A-APC的66名中风患者中有6名在治疗后第一周内死亡，而安慰剂组的 44名中风患者中有1名在治疗后一周内死亡。尽管死亡率在一个月后趋于稳定，但在试验结束时——即治疗后的90天里，接受该药物的患者出现了更多的残疾和依赖性。

在同一时期内，接受3K3A-APC治疗的患者死亡率和残疾率都明显高于接受安慰剂的患者。这意味着该药物可能存在严重的健康风险，并且没有明显的疗效优势。

加州大学旧金山分校的神经学家Wade Smith说：“在服用药物的最初几天内死亡率增加了四倍，这确实让我难以置信。” 在阅读完举报内容后，Smith感到非常不安，以至于他当晚无法入睡。

在这份文件中，举报人还强调了对Zlokovic团队已发表的35篇研究论文中的图像，以及两份3K3A-APC 2期试验报告数据的担忧。
举报文件包含的研究论文清单。图源：举报文件

Berislav V. Zlokovic的名字出现在上述所有出版物中，在其中29篇文章里（包括第二阶段试验的主要报告），他均是通讯作者。最早的论文可以追溯至1997年，多数文章发表在《自然》和《细胞》等顶刊上。

主要检举人Matthew Schrag希望NIH在看到举报文件后，对受到质疑的论文展开全面审查。该文件的引言指出：“许多文章似乎需要撤回，而且这很可能还涉及一系列资助。”

脑科学研究领域的巨人

Zlokovic是国际公认的阿尔茨海默病和中风研究领域的领导者。他勤奋且多产，开创了周细胞研究的先河，这是一种围绕大脑毛细血管并帮助维持血脑屏障的细胞。

Zlokovic还将血脑屏障与阿尔茨海默病联系起来。β淀粉样蛋白是引发阿尔茨海默病的“元凶”之一，血脑屏障有助于将β淀粉样蛋白移出大脑。这项工作为他赢得了2009年美国神经病学学会颁发的价值10万美元的波塔姆金奖。该奖旨在表彰那些在皮克氏症、阿尔茨海默病和相关脑退行性疾病领域，取得开创性和突破性成就的科研人员。

Zlokovic现任USC Zilkha神经遗传学研究所的主任。在Zlokovic的领导下，该校的研究所已扩大到30多个实验室，年度资助额增加了10倍以上。据USC称，他的筹款规模惊人。仅在过去10年就从私人渠道筹集了至少2800万美元，而NIH向Zlokovic提供的资助总额则高达9300万美元。

学术造假，欲盖弥彰

相关领域的科学家和科学侦探对举报文件中列举的论文，包括图像及其他学术不端的迹象，进行了专业的分析和研究，普遍认为对Zlokovic的指控并非空穴来风。

Schrag招募了法医图像分析师Kevin Patrick、美国哥伦比亚大学神经生物学家Mu Yang，以及著名的“学术打假人”Elisabeth Bik等，一起参与了对Zlokovic实验室工作的审查，并在PubPeer上发布了有关Zlokovic研究的评论。

分子生物学家Mike Rossner和Bik一致同意，举报文件提供了许多Zlokovic论文中存在错误或不当行为的有力证据。

例如，2013年发表在The Journal of Neuroscience的一项研究表明，3K3A-APC可为脑细胞提供一系列保护。举报人称，研究中关于关键蛋白质印迹的图像，似乎被不正确地复制和水平翻转。

2022年发表在Neuroscience的一项研究表明，3K3A-APC可以保护脑细胞和血脑屏障免受中风损伤，但是其中一张关键图片似乎是从2019年Nature Neuroscience的一篇非相干领域的论文复制而来的。

另外，举报文件还表明，Zlokovic有两篇相隔5年发表的论文，它们似乎使用了相同的图像来表示不同的实验结果。
相隔5年发表的论文研究图像对比

美国康奈尔大学的生物医学工程师Chris Schaffer表示，这是在试图掩盖APC和3K3A-APC实际上并没有保护脑细胞的迹象。

4名前实验室成员也指控Zlokovic逼迫他们和其他人操纵数据。他们都与Zlokovic合作多年，并与他一起发表文章。

成员们表示，他们的老板每周都期待新数据，或是符合他研究的假设数据。当Zlokovic没有获得他想要的实验结果时，他会经常严厉地批评年轻科学家。

其中一位成员表示：“如果你不同意他的观点，你将失去论文或项目的主要作者身份。”另一位说：“如果数据看起来不符合假设，我们甚至不敢把它带到实验室会议上。”

神经学研究领域处境堪忧？

英国科技公司Digital Science的学术研究数据库Dimensions Analytics的数据显示，几十年来，Zlokovic在血脑屏障和周细胞对中风或阿尔茨海默病影响的研究总是被其他研究人员广泛引用，处于世界领先地位。

学术研究数据库Dimensions Analytics的数据统计结果。

举报文件中，所有受到质疑的论文都与Zlokovic对血脑屏障的研究有关，其中基础科学论文（不包括最近公布的预印本）已被引用超过8400次。

Dimensions的数据显示，平均而言，这些论文的影响力是同一领域或同一年份发表的同类论文的27倍，已有30家公司、大学和基金会在49项专利中引用了它们。

血脑屏障在脑淀粉样血管病（CAA）、阿尔茨海默病、中风和其他神经系统疾病的研究中变得越来越重要。如果Zlokovic的工作真的存在上述学术不端的问题，神经学研究的几个子领域可能会面临清算。

美国波士顿大学的神经科学家Andreas Charidimou表示：“我们需要清楚地知道，这些研究发现中哪些是可复制且正确的，哪些是完全错误的。”

参考链接

[1] https://www.science.org/content/article/misconduct-concerns-possible-drug-risks-should-stop-stroke-trial-whistleblowers-say

[2] https://keck.usc.edu/faculty-search/berislav-v-zlokovic/[3] https://www.science.org/content/article/nih-puts-hold-30-million-trial-potential-stroke-drug

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