撰文 | 王聪

2024年2月29日，世界卫生组织（WHO）在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发布的最新调查数据显示^[1]，全世界肥胖总人数突破10亿大关，也就是说每8个人里就有1个人肥胖。更重要的是，儿童和青少年肥胖率正在快速增加，2022年儿童和青少年的肥胖率是1990年的4倍。

与庞大的肥胖人口数量及快速增长的肥胖率相对应的是，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂类药物开始成为世界上最受欢迎的药物，2023年诺和诺德的司美格鲁肽销售额突破200亿美元。 

司美格鲁肽等GLP-1类药物的出现，彻底改变了减肥市场，让人们得以仅仅通过药物就能实现接近减肥手术级别的减重效果。然而，在司美格鲁肽热销的同时，也有大批的人在使用一段时间放弃继续用药。

美国克利夫兰医学中心的研究人员最近在Obesity期刊发表的一项调查报告显示^[2]，在被医生开具减肥药（司美格鲁肽、利拉鲁肽、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他）的肥胖患者中，44%的人在三个月后仍在用药，33%的人六个月后仍在用药，而在一年后，仅有19%的人仍在继续用药。其中，使用司美格鲁肽的肥胖患者，在三个月、六个月和一年后仍在用药的比例分别为63%、56%和40%。也就是说，能坚持使用司美格鲁肽一年时间的人已不足一半。

持续使用司美格鲁肽，会让人更快、更长时间地产生饱腹感，从而实现有效减肥。那么，为什么这些肥胖患者没能坚持使用呢？

研究人员和临床医师通常将GLP-1受体激动剂视为一种终身治疗，但实际上，有很多因素会迫使患者放弃继续用药。例如难以继续承受价格，遭受严重副作用，药物供应短缺，或药物处方期限有限等等。

随着肥胖人数、肥胖率的不断增加，以及司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂的持续热销，研究人员开始尝试回答一个关键问题——当人们停止服用这些减肥药物时会发生什么。

停药后，体重和健康状况会如何？

司美格鲁肽（Semaglutide）多年来一直被用于治疗2型糖尿病（商品名为Ozempic），自2021年以来，被批准用于治疗肥胖（商品名为Wegovy）。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感、减少饮食、减少热量摄入，在降血糖和减肥方面效果突出。

此外，司美格鲁肽还被证明可显著降低糖尿病患者和无糖尿病的超重和肥胖患者的心血管疾病风险。2024年3月9日，美国FDA宣布批准司美格鲁肽全新适应症——用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。

之前已有研究探索了当人们停止使用GLP-1受体激动剂时会发生什么。例如，有临床研究显示，GLP-1受体激动剂停药一年后，许多人减掉的体重会回复大约三分之二。

研究人员认为，我们的身体会自然地倾向于保持自身体重，这种倾向可以比作一个紧绷的橡皮筋，当你使用GLP-1受体激动剂来减肥时，相当于减轻了橡皮筋的张力，而当你停药后，这种紧绷的张力又回来了，减掉的体重也随之回归。

例如，2021年发表于JAMA的在一项研究司美格鲁肽停药后效果的临床试验显示^[3]，大约800名参与者每周给药一次司美格鲁肽，同时改变饮食习惯，进行锻炼并接受专业咨询，在20周时间里，他们的体重平均下降了10.6%。然后，其中三分之一的参与者的药物被换成安慰剂48周时间。结果显示，这些换成安慰剂的人恢复了6.9%的体重，而继续使用司美格鲁肽的人则继续减重了7.9%。

也就是说，在使用司美格鲁肽并改变生活方式68周时间里，参与者平均体重减轻了17.3%，而那些停药近一年的参与者，减掉的体重恢复了约三分之二。

而在今年1月份发表的一项观察性研究显示，在20274名使用司美格鲁肽的患者中，停药1年后，18%的人之前减掉的体重100%恢复，甚至变得更胖了；26%的人之前减掉的体重恢复了25%-99%；其余56%的人体重总体保持或继续减重。

值得注意的是，停药后体重反弹并不是唯一的健康风险因素。在2021年JAMA发表的这项临床研究显示，持续使用司美格鲁肽的参与者的腰围继续下降，而那些停药的人开始恢复腹部脂肪，这些脂肪存在于关键器官周围，可能会出现脂肪性肝病等问题。此外，心脏病和胰岛素抵抗也与腹部脂肪过多有关。

实际上，这些通过GLP-1受体激动剂药物来减肥的人，如果在停药后保持良好的饮食和运动习惯，也能够持续保持体型，防止体重反弹。如果他们重拾之前的饮食习惯或经历压力等因素，体重反弹的风险就很高。 

有哪些原因促使人们停药？

坚持使用GLP-1受体激动剂药物可能并不容易。因为其中有些人会出现恶心、呕吐、腹泻和便秘等副作用。多项临床试验显示，使用司美格鲁肽的参与者中有近75%曾经历了胃肠道不适，当然，其中大多数副作用是轻度至中度的。临床试验参与者中大约有7%的人因为胃肠道或其他不良事件退出了临床试验。

司美格鲁肽的开发公司诺和诺德在药物供应方面也遇到了困难，自2022年以来，司美格鲁肽一直供不应求，这也导致了有些人因为没能及时买到而停药。

此外，当司美格鲁肽用于减肥时，通常不在医保范围内，因此，使用者需要自费购买。例如，在美国用于减肥的司美格鲁肽的价格为1350美元/月，昂贵的价格也导致有些人难以长期使用。

当然，许多人停药是因为已经成功减到了目标体重，或随着时间的进行，减肥效果进入平台期，体重以保持稳定，不再持续下降。

最好的停药方式是什么？

在使用GLP-1受体激动剂药物时，需要从最小剂量开始，然后在之后的几个月里逐渐增加剂量。这种剂量递增的用药方式有助于减少副作用。尽管医生认为这类药物需要长期使用以稳定体重减轻效果，但实际上突然停药并没有生物学上的危害，它不会像有些药物那样停药后出现戒断反应。

但临床研究显示，有些使用者在停药后感觉比用药前有更强的饥饿感，因此，建议逐渐减少剂量，而不是突然停药，可能有助于防止饥饿感的突然反弹。

研究人员还建议，那些决定停药的人，要关注自己的食欲和体重变化情况，如果发现体重开始反弹了，可以从低剂量再开始使用，而不是等到减掉的体重完全恢复了再想办法。此外，建议停药后保持健康饮食习惯和运动锻炼，这有助于防止体重反弹。

人们停止继续使用司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂的最常见原因之一是体重下降情况停滞不前，导致他们认为药物不再起作用。实际上，这是减重效果进入平台期，如果想进一步减重，可能需要加大剂量（但加大剂量可能会增加副作用风险）。

此外，很多人一旦减到目标体重就会停止减肥。实际上，肥胖是一种慢性疾病，需要终身维护，包括药物治疗，就像高血压或心脏病一样，目前还没有能够真正治愈肥胖的方法。

近年来，国内外新型GLP-1受体激动剂的开发层出不穷，这类药物还被扩展到多种不同适应症，包括心血管疾病、肝病、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症，甚至是艾滋病。而现在，我们可能需要更多的研究来探索使用这些药物成功减肥后会发生什么。

[2] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23952

[3] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777886

[4] https://www.epicresearch.org/articles/many-patients-maintain-weight-loss-a-year-after-stopping-semaglutide-and-liraglutide

[5] https://www.nature.com/articles/d41586-024-01091-8