编译 | 周舒义

原本赖以抗癌的新兴疗法，如今却陷入了致癌的怀疑漩涡。

4月18日，FDA发布通告，正式要求更新嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法的“黑框警告”，强调其可能导致T细胞恶性肿瘤的严重风险。

上述风险波及FDA已经批准的所有CAR-T疗法，FDA要求对这些产品标签上的警告和注意事项、上市后不良反应、患者咨询信息和用药指南部分进行修改。通告写道，成熟T细胞肿瘤可能会在CAR-T免疫细胞“输注几周后出现”，并“导致致命后果”。接受治疗的患者应终身监测继发性恶性肿瘤。

此次通告是为期5个月调查的阶段性结果。2023年11月，FDA宣布对该疗法的致癌风险发起调查——有患者在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后，出现T细胞恶性肿瘤。2024年1月，FDA要求所有获批的CAR-T产品更新产品标签，添加致癌相关的警示性内容。

“黑框警告”事件向业界投下了一枚重磅炸弹。调查发起当日，持有Yescarta和Tecartus两款疗法的CAR-T龙头药企吉利德发表声明，公司对疗法安全“充满信心”。次日，吉利德宣布旗下细胞治疗子公司Kite Pharma净裁员5%，约300名员工被解雇。

CAR-T是一种“个性化”的细胞免疫疗法——提取患者自身的外周血T细胞，通过基因工程，转入嵌合抗原受体（CAR）的相关基因物质，经体外扩增后再回输至患者体内。表达特定CAR的T细胞能够特异性识别表面抗原分子，靶向清除肿瘤细胞，实现癌症的精准治疗。

问题出在基因工程这一步。为了把编码CAR的基因序列转运到细胞内，通常需要γ逆转录病毒（gamma retrovirus）或慢病毒（lentivirus）等作为载体。FDA批准的6种疗法均采用逆转录病毒，这种病毒在进入T细胞后，会把CAR基因插入细胞基因组。但是，目前还没有很好的办法来精确控制插入位置，一旦基因插入“促癌基因”附近，增强其表达，或者插入抑癌基因使其“失活”，就可能让T细胞“黑化”，变成癌细胞。

这种现象被称为“插入诱变（insertional mutagenesis）”，也是许多基因疗法的风险所在。2002年，一个国际研究小组尝试用基因疗法治疗20名患有严重联合免疫缺陷综合症（SCID）的婴儿，由于原癌基因被逆转录病毒激活，五名婴儿患上了白血病，其中一人死亡。

部分患者在接受Carvykti（一种CAR-T疗法）治疗后，患上了继发性癌症，而且不仅仅是FDA警告的T细胞癌。对Carvykti早期试验参与者的长期随访发现，97人中有10人患上了骨髓增生异常综合征（一种白血病前兆）或急性髓系白血病，其中9人死亡。2023年12月，传奇生物在Carvykti产品包装上添加了相关警示信息。

根据Blood杂志发表的一项病例研究，一名患有多发性骨髓瘤的51岁男性接受了Carvykti临床试验，治疗收到了成效。但五个月后，他的鼻子上迅速隆起一个肿块。活检显示，这是T细胞淋巴瘤。测序发现，CAR基因插入了PBX2基因的调控区。

但要确认癌症元凶是不是CAR-T，光凭检测到癌细胞的CAR基因插入还远远不够。研究人员发现，这名男子的癌细胞还带有淋巴瘤的一种常见突变，即使没有CAR基因插入，他的患癌风险也会高于常人。澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心的血液学家皮尔斯·布洛贝里（Piers Blombery）是负责评估肿瘤样本的诊断实验室负责人，他表示，在提取患者细胞时，很可能有癌前T细胞混了进去。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家布鲁斯·莱文（Bruce Levine）是CAR-T先驱，曾参与开发首个获批的CAR-T细胞疗法Kymriah。直到有记者来征询意见，他才得知FDA的警告消息。莱文有很多疑问：多少患者在接受治疗后罹癌？患者情况如何？除了CAR-T，他们还使用过哪些药物？

现在，虽然美国CAR-T药物包装都附上了警告，欧洲药品管理局也启动了相关调查，但莱文提出的很多问题仍然没有答案。事实上，包括化疗、放疗在内，许多常见癌症疗法均有致癌风险，而同一病人往往会接受多种治疗手段，癌变在多大程度上直接来自CAR-T，还很难讲。正如斯坦福大学癌症免疫疗法项目负责人克里斯托·麦考尔（Crystal Mackall）所说：“你有确凿的证据吗？”

因为没有足够的样本可供分析，目前掌握的数据还十分有限。1月份，FDA生物制品评估与研究中心的尼可·凡尔登（Nicole Verdun）和彼得·马克思（Peter Marks）在NEJM发文，他们收到27000多份接受了CAR-T治疗患者的报告，其中有22例患上了白血病。基因测序显示，有3例的癌变T细胞包含CAR基因。论文指出，“这表明CAR-T产品很有可能参与了T细胞癌进展。”

FDA发言人保罗·理查兹（Paul Richards）表示，截至3月25日，又收到11份继发性癌症报告，这些病例的基因组分析尚未完成，但到目前为止，没有任何病例被确认为CAR基因阴性。他强调，特别是那些CAR呈阳性的报告，“强烈暗示”该疗法存在T细胞癌风险。

为降低风险，科学家和监管机构做了许多努力。研究人员对载体进行了一系列改造，FDA也建议CAR-T产品接受测试，来确保基因插入正确位置、载体不会自行复制。佩雷尔曼医学院的血液学家马科·卢埃拉（Marco Ruella）表示，许多研究者相当信任CAR-T疗法使用的病毒载体，因为T细胞很难诱发恶性肿瘤。“事实上，普遍的感觉是，用于T细胞的慢病毒和逆转录病毒极其安全。”

强生创新医学公司肿瘤学临床开发和全球医疗事务副总裁克雷格·滕德勒（Craig Tendler）表示，他们并未从癌细胞中找到CAR基因，但在比对患者治疗前后的组织样本时，研究人员发现，早在接受CAR-T治疗前，部分细胞已经具有和癌细胞相同的基因组成。滕德勒说：“因此很可能是这样：在许多此类病例中，先前针对多发性骨髓瘤的治疗已经使患者易患继发性恶性肿瘤。”然后，CAR-T治疗所需的长期免疫抑制进一步推动了癌变过程。

当卢埃拉第一次看到FDA警告，他立即回想起自己在2020年治疗过的一名病人。那是一名64岁男性，患有B细胞淋巴瘤。在接受CAR-T治疗3个月后，他又患上了T细胞淋巴瘤。淋巴结活检显示，其中存在CAR基因。但基因含量很低，并不像是整合进了癌细胞基因组。相反，卢埃拉当时认为，这些基因可能来自在活检时恰好通过淋巴结的CAR-T细胞。“我们本以为这只是一个偶然。” 卢埃拉说。

而现在，卢埃拉决定重新审视这个病例。他和同事比对治疗前后采集的患者血液样本，评估在治疗前T细胞是否就已具有与淋巴瘤细胞相同的T细胞受体，结果是肯定的。这表明早在CAR-T治疗之前，淋巴瘤的“种子”就已存在。卢埃拉认为，CAR-T治疗可能会产生炎症环境，让这些种子开始萌发。所以继发性癌症“并不是什么像变魔术一样凭空出现的东西。”

好消息是，无论罪魁祸首是不是CAR-T，继发性癌症似乎都很罕见。卢埃拉回顾了宾大医学院的患者档案。从2018年1月到2023年11月，该机构使用商业CAR-T产品治疗了449名患有白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者。16名患者出现了继发性癌症，但他们中的大多数是实体瘤，不太可能由治疗直接导致。只有5名患上了血癌，其中1名是T细胞癌。

Mayo Clinic的血液学家拉斐尔·丰塞卡（Rafael Fonseca）和同事梳理了一个包含3.3亿人医疗记录的数据集，针对2018年至2022年间新诊断为多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者，他们发现，与其他患者相比，接受CAR-T治疗的患者继发T细胞淋巴瘤的比率（FDA报告数据22/27000）并没有太大变化。

Blood杂志的一项研究分析了FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据：在CAR-T的12394例不良反应报告中，有536例报告了第二原发恶性肿瘤（secondary primary malignancies），占比4.3%；其中最常见的继发癌症是白血病（333例，2.7%），其次是皮肤癌（54例，0.4%）；不良反应事件中最常用的疗法是axi-cel（Yescarta，277例）和tisa-cel（Kymriah，177例）。研究者表示，CAR-T疗法确实会导致“某些第二原发恶性肿瘤的风险上升，但比率很低，不能成为CAR-T致癌的决定性证据。这也符合FDA的结论——致癌的情况非常罕见，疗法总体收益仍大于潜在风险。

现在，面对考虑接受CAR-T治疗的患者，威斯康星大学麦迪逊分校的血液学家阿里克·霍尔（Aric Hall）会告诉他们，这种疗法可能有继发癌症的风险。他将其描述为一种确切存在，但又十分罕见的风险，并解释说，与眼下的癌症相比，这种风险微不足道：“对我的骨髓瘤晚期患者来说，主要的风险是CAR-T不起作用，他们会死于骨髓瘤。”

麦考尔等人也同意这一点，她认为，FDA的警告并不会令当前的医疗实践改变分毫。“大多数癌症疗法都可能致癌，这就是我们这个行业的一个悖论。”

目前美国和欧洲获批的6种CAR-T疗法仅针对B细胞恶性肿瘤——白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。相较于生的希望，这点风险根本不算什么。但近年来，CAR-T的适用范围不断拓宽，数种相关疗法已被批准作为相对早期的二线选择。一些公司也正致力于研究用CAR-T对抗自身免疫疾病、衰老和艾滋病。对这些患者而言，要不要冒险，可能就需要权衡。霍尔表示，“如果患者有（其他）更好的选择，那么再小的风险也会成为一个大问题。”

研究人员已经试验用CAR-T来治疗狼疮，并取得了可喜的成果，针对其他自身免疫疾病的更多临床试验也会接踵而至。CAR-T治疗艾滋病的临床试验已在2022年启动，这种疗法还被试图用来抑制肾脏移植中的免疫排斥、清除衰老细胞……CAR-T正涌现出越来越多的可能性。

对于这些适应症，CAR-T疗法的益处能否超过风险，或许只有时间才能给出答案。

出品：科普中国