撰文丨杜珂倩（中山大学）、何冠涛（中国科学院广州生物医药与健康研究院）

你是否听说过系统性红斑狼疮（SLE）？这是一种由身体免疫系统“敌我不分”导致的复杂自身免疫性疾病。当疾病发作时，患者的免疫系统宛如一支失控的军队，错误地攻击自己的组织和器官。这种攻击可能波及皮肤、肾脏、关节等都多个部位，严重影响生活质量，甚至有致命危险。

近日，我们团队（中国科学院广州生物医药与健康研究院医药创新研究所巫林平研究员团队）与中山大学附属第三医院林智明主任医师团队联合发表最新成果，研究合成了一系列具有不同功能化学基团的树枝状类脂分子，并基于此构建和筛选获得具有天然靶向巨噬细胞能力的脂质纳米颗粒（LNP），进一步验证了包载雷帕霉素的LNP可以有效地对系统性红斑狼疮（SLE）模型小鼠进行治疗。

这一发现就像找到了一种神奇的纳米“快递员”，能精准地把药物送到病变部位，为系统性红斑狼疮的治疗带来新希望。

红斑狼疮的困境：免疫系统“叛乱”

我们身体里的免疫系统本是守护健康的“军队”，专门识别和消灭细菌、病毒等“敌人”。但在系统性红斑狼疮的患者体内，这支“军队”敌我不分，错误攻击自身组织与器官，比如皮肤、肾脏、血管等，导致各种各样的症状。

脸上出现蝴蝶样红斑是系统性红斑狼疮典型的症状之一，这是因为皮肤受到了自身免疫系统的攻击。更严重的是，大约50%的患者会出现狼疮性肾炎，肾脏功能受到损害，表现为蛋白尿、血尿等，若不及时治疗，可能会发展成肾衰竭。此外，患者还可能出现关节疼痛、疲劳、发热等症状，生活被疾病笼罩。

系统性红斑狼疮是累及全身多个脏器的自身免疫性疾病，其发病与免疫系统的异常密切相关。临床表现多种多样，包括肾炎、胸膜炎、心脏损伤、神经系统疾病、关节炎、光敏性、脱发、皮肤红斑、雷诺症状、血液系统异常、发热疲劳等。丨图片来源：参考文献[1]

目前，系统性红斑狼疮的治疗主要依靠激素和免疫抑制剂。这些药物就像“广谱抗生素”，虽然能抑制过度活跃的免疫系统，但也会不分青红皂白地抑制正常的免疫功能，带来一系列副作用——如增加感染风险、骨质疏松、血糖升高等。此外，口服药物的生物利用度存在个体差异，长期使用还可能产生耐药性，给系统性红斑狼疮的治疗带来风险和挑战。

面对系统性红斑狼疮的治疗难题，我们团队一直在思考：能不能设计一种“智能快递员”，专门把药物送到引起病变免疫细胞，从而减少对正常细胞的伤害？基于这一思路，我们成功研发出树枝状类脂的脂质纳米颗粒（LNPs），能够天然靶向巨噬细胞。

1.神奇的树状脂质

这种纳米“快递员”的核心成分是一种叫做“树枝状类脂”的分子。它的结构就像一棵枝繁叶茂的树，有一个核心“树干”，周围伸出许多“树枝”。科学家们可以对这些“树枝”进行修饰，赋予它们不同的功能。比如，在树枝上加上氟原子（trifluorinated），就像给纳米颗粒办理了一张“VIP通行证”，能让它更容易被巨噬细胞“接待”。

2.精准靶向的奥秘

为什么这种纳米颗粒能精准靶向巨噬细胞呢？原因在于，巨噬细胞是免疫系统中的“巡逻兵”，负责吞噬和清除异物。而树枝状脂质纳米颗粒的表面特性和电荷分布，让它看起来像一种需要被吞噬的“异物”，从而被巨噬细胞高效摄取。特别是当纳米颗粒表面带有氟原子时，具有更强的亲和性，就像给纳米颗粒贴上“巨噬细胞专属”的标签。

3.药物“装载”与“释放”

纳米“快递员”的另一个重要功能是装载和释放药物。研究人员选择了雷帕霉素（rapamycin）作为“货物”，它是一种mTOR抑制剂，能抑制过度活跃的免疫系统。通过特殊的制备方法，雷帕霉素被包裹在纳米颗粒的内部，就像被装进了一个“快递箱”。

当纳米颗粒到达巨噬细胞内部后，会在特定的环境下释放药物。比如，在炎症的酸性环境中，纳米颗粒的结构会发生变化，打开“快递箱”，释放出雷帕霉素，从而精准地抑制病变巨噬细胞的过度活跃，起到治疗作用。

从实验室到动物模型：纳米“快递员”的实战表现优良

在实验室里，研究人员首先测试了纳米颗粒对不同细胞的亲和性。结果发现，带有三氟基团的C18-3F纳米颗粒对巨噬细胞（如RAW264.7细胞）的摄取效率明显高于其他细胞（如肺癌细胞A549）。

在小鼠体内，研究人员进一步验证了C18-3F纳米颗粒对免疫细胞特别是巨噬细胞的亲和性。结果发现，C18-3F纳米颗粒在体内可以富集在免疫细胞最多的器官脾脏和骨髓。且对巨噬细胞的亲和力最强，这就像快递员能精准识别收件人地址，只把包裹送到正确的地方。

C18-3F纳米颗粒可富集到主要免疫器官（Sp：脾脏；BM：骨髓）丨参考文献[2]

接下来，研究人员在系统性红斑狼疮小鼠模型中测试了负载雷帕霉素的C18-3F纳米颗粒（Rapa@C18-3F）的治疗效果。这些模型小鼠会自发出现类似人类系统性红斑狼疮的症状，如皮肤病变、肾脏损伤、免疫系统过度激活等。实验展现出明显的效果：

首先，模型小鼠的皮肤病变得到改善。患有系统性红斑狼疮的小鼠皮肤受到攻击，出现毛发脱落等症状。接受Rapa@C18-3F纳米颗粒治疗后，小鼠的毛发逐渐再生。到第17周时，皮肤病变评分接近正常小鼠，显示出纳米颗粒对皮肤损伤的修复作用。

小鼠接受治疗后毛发逐渐再生丨参考文献[2]

其次，纳米颗粒减轻了小鼠的肾脏损伤。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者的死亡的主要原因之一。实验结果显示，Rapa@C18-3F纳米颗粒能有效控制小鼠的蛋白尿水平，使血清肌酐和血尿素氮维持在正常范围。肾脏组织病理学检查发现，接受纳米颗粒治疗的小鼠肾脏中，炎症细胞浸润减少，肾小球结构基本正常，而游离雷帕霉素治疗组仍有明显的病理改变。这表明Rapa@C18-3F纳米颗粒能更有效地保护肾脏功能。

Rapa@C18-3F纳米颗粒治疗减少肾脏炎症细胞浸润，恢复肾脏正常的结构和功能。丨图片来源：参考文献[2]

此外，纳米颗粒还能抑制免疫系统过度激活。红斑狼疮患者的免疫系统过度激活，表现为脾脏和淋巴结肿大，产生大量自身抗体（如抗dsDNA抗体）。Rapa@C18-3F纳米颗粒治疗后，小鼠的脾脏和淋巴结明显缩小，血清中的抗dsDNA抗体水平降低。这说明纳米颗粒能精准地抑制过度活跃的免疫系统，而对正常免疫功能的影响较小。

Rapa@C18-3F纳米颗粒治疗后异常肿大的脾脏和淋巴结缩小丨图片来源：参考文献[2]

纳米“快递员”的优势：为什么它比传统疗法更出色？

1.精准靶向，减少副作用

传统的雷帕霉素口服给药后，会分布到全身各个器官，不仅作用于病变的免疫细胞，也会影响正常细胞，导致一系列副作用。而Rapa@C18-3F纳米颗粒能选择性地在脾脏和骨髓等免疫器官聚集，主要作用于病变的巨噬细胞，减少了对其他器官的影响。

动物实验中，研究人员对小鼠的心脏、肝脏、肺等器官进行组织病理学检查，发现Rapa@C18-3F纳米颗粒治疗组没有明显的病理损伤，ALT、AST等肝功能指标也在正常范围内，展现出良好的生物相容性和安全性。

2.克服耐药性，增强疗效

长期使用雷帕霉素可能会产生耐药性，导致治疗效果下降。而Rapa@C18-3F纳米颗粒通过精准靶向病变巨噬细胞，能更有效地抑制mTORC1通路，恢复自噬降解功能，促进巨噬细胞向抗炎的M2表型极化。

在实验中，研究人员发现Rapa@C18-3F纳米颗粒能更显著地降低巨噬细胞中p62蛋白的表达（p62是自噬降解的标志物），增强自噬活性。同时，Rapa@C18-3F治疗后巨噬细胞中M2型标志物（CD206）的表达明显增加，而M1型标志物（iNOS）的表达减少，表明纳米颗粒能更有效地调节巨噬细胞的功能，克服耐药性，增强治疗效果。

3.长效释放，稳定发挥作用

Rapa@C18-3F纳米颗粒在体内的释放具有pH响应性（能够根据周围环境的酸碱度变化而改变自身的性质），在炎症部位的酸性环境中能更完全地释放雷帕霉素。这种特性使得纳米颗粒能在病变部位持续释放药物，维持稳定的药物浓度，提高治疗效果。

药代动力学研究显示，Rapa@C18-3F纳米颗粒在体内的循环时间更长，药物释放更缓慢、稳定，避免了游离雷帕霉素血药浓度波动大的问题，减少了给药次数，提高了患者的依从性。

未来展望：纳米医学的新时代

系统性红斑狼疮的治疗一直是医学上的难题，而基于树枝状类脂的脂质纳米颗粒为我们带来了新的希望。这种纳米“快递员”就像一位精准的“药物投递专家”，能将治疗药物准确送达病变部位，提高疗效的同时减少副作用，为红斑狼疮患者带来更好的生活质量。

当然，从实验室到临床应用还有一段距离，科学家们仍需进一步研究脂质纳米颗粒在人体中的安全性和有效性，优化其制备工艺，降低成本。相信随着纳米医学的不断发展，越来越多的精准靶向治疗方法会涌现出来，为更多难治性疾病的治疗带来突破。

也许在不久的将来，系统性红斑狼疮患者不再需要忍受传统药物的副作用，只需要接受几次纳米药物的注射，就能让失控的免疫系统恢复正常秩序，重新拥抱健康生活。这就是科学的魅力，它让看似不可能的事情变得可能，为人类的生命健康保驾护航。

[1]Allen, Marilyn E., Violeta Rus, and Gregory L. Szeto. “Leveraging heterogeneity in systemic lupus erythematosus for new therapies.”Trends in molecular medicine 27.2 (2021): 152-171.

[2]Du, Keqian, et al. “Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus.” Chemical Engineering Journal (2025): 165057.